GOOD MANUFACTURING BONNES PRATIQUES DE
Pes PRACTICES FOR FABRICATION POUR
DRUG MANUFACTURERS | LES FABRICANTS ET
AND IMPORTERS LES IMPORTATEURS
¢ DE DROGUES
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in 2022 with funding from
University of Toronto
https://archive.org/details/31/61115566689
GOOD MANUFACTURING
PRACTICES FOR
DRUG MANUFACTURERS
AND IMPORTERS
Published by authority of the
Minister of National Health and Welfare
Health Protection Branch
1982
BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION POUR
LES FABRICANTS ET
LES IMPORTATEURS
DE DROGUES
Publication autorisée par le
Ministre de la Santé nationale et
du Bien-étre social
Direction générale de la
protection de la santé
1982
© Minister of Supply and Services Canada 1982
Available in Canada through
Authorized Bookstore Agents
and other bookstores
or by mail from
Canadian Government Publishing Centre
Supply and Services Canada
Ottawa, Canada, KIA 0S9
Catalogue No. H42-2/1-1982 Canada: $6.00
ISBN 0-660-51799-X Other countries: $7.20
Price subject to change without notice.
© Ministre des Approvisionnements et Services Canada 1982
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agents librairies agréés
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ou par la poste au:
Centre d’édition du gouvernement du Canada
Approvisionnements et Services Canada
Ottawa, Canada, KIA 0S9
N° de catalogue H42-2/1-1982 Canada: $6.00
ISBN 0-660-51799-X a |’étranger: $7.20
Prix sujet a changement sans avis préalable.
MEMBERS OF ADVISORY COMMITTEE/MEMBRES DU COMITE CONSULTATIF
Canadian Animal Health Institute/Institut canadien de la santé animale
GROVES? Dra By
Canadian Cosmetic Toiletry and Fragrance Association/Association canadienne des cosmétiques, produits de toilette
et parfums
DUVAL, P.
Canadian Drug Manufacturers Association
DEMERS, R.
Canadian Health Food Association/L’ Association canadienne des aliments de santé
WOODRUFF, C.
Canadian Pharmaceutical Association/Association pharmaceutique canadienne
WENSLEY.,..W-R:
Canadian Society Of Hospital Pharmacists
GIBSON, Miss C.
Health Protection Branch/Direction générale de la protection de la santé
BERES, M. MASZCZAK, W. SAURIOL, R.
BERUBE, A. MOCANU, L. SMYTH, JR.
BROOKS, G. PUHACZ, M. ZNAMIROWSKI, Dr. R.
CHEVALIER, F.
LECLERC-CHEVALIER, Dr. D. (Chairman/Présidente)
Observor/Observateur
TARDIF, R.
Pharmaceutical Manufacturers Association of Canada/Association canadienne de l’industrie du médicament
CZLONKA, K. HENEIN, Dr. R.G. SIMPSON, W.J.
Provincial Governments/Gouvernements des provinces
McRAE, M.V.
Supply and Services Canada/Approvisionnements et Services Canada
KENNETT, R.
The Proprietary Association of Canada/L’ Association canadienne des spécialités grand public
BENNETT, C.V. BRENDEN-BRADY, B.
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GOOD MANUFACTURING
PRACTICES
TABLE OF CONTENTS
GOOD MANUFACTURING PRACTICES
TABLE OF CONTENTS
INTRODUCTION
GLOSSARY OF TERMS
APPLICABILITY
DEFINITIONS
SALE
PREMISES
EQUIPMENT
PERSONNEL
SANITATION
RAW MATERIAL TESTING
MANUFACTURING CONTROL
QUALITY CONTROL DEPARTMENT
PACKAGING MATERIAL TESTING
FINISHED PRODUCT TESTING
RECORDS
SAMPLES
STABILITY
STERILE PRODUCTS
BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION
TABLE DES MATIERES
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
GLOSSAIRE
APPLICATION
DEFINITIONS
VENTE
EOCAUX
EQUIPEMENT
PERSONNEL
HYGIENE
ANALYSES DES MATIERES PREMIERES
CONTROLE DE LA FABRICATION
SERVICE DU CONTROLE DE LA QUALITE
ANALYSE DU MATERIEL DE CONDITIONNEMENT
ANALYSE DES PRODUITS FINIS
DOSSIERS
ECHANTILLONS
STABILITE
PRODUITS STERILES
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GOOD MANUFACTURING
PRACTICES
INTRODUCTION
GOOD MANUFACTURING PRACTICES
INTRODUCTION
This document on Good Manufacturing Practices
(GMP) refers to Division 2 of the Food and Drug Regula-
tions made by Order in Council P.C. 1982-1535, which su-
persedes former requirements for Manufacturing Facilities
and Controls (MFC).
This document was developed by the Health Protection
Branch of the Department of National Health and Welfare in
consultation with an Advisory Committee composed of in-
terested bodies. While not a regulation, this GUIDE states
principles and practices of general applicability which are
acceptable to the Health Protection Branch and should facili-
tate compliance by Manufacturers and Importers with the
GMP Division of the Food and Drug Regulations. It should
not be regarded as the only interpretation of the Regulations
for Good Manufacturing Practices.
The Health Protection Branch will use this document as
a guide in judging compliance with the GMP Division of the
Regulations at the time of establishment inspections and
other in-plant activities carried out under the authority of
section 22 of the Foods and Drugs Act. Alternative means
of complying with the GMP Division of the Regulations will
also be considered during such activities.
This GUIDE is not intended to cover every conceivable
case. It addresses itself to the requirements for GMP in the
production and importation of drugs for human or veterinary
use. It is understood that special conditions will apply to
feed additive drug premixes for medicated feeds and also to
medical gases. While it is unlikely that there will be many
changes, this GUIDE must not be regarded as a static docu-
ment. It will be supplemented or amended from time to time
as occasion arises and will also reflect changes in the Reg-
ulations.
BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION
INTRODUCTION
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
INTRODUCTION
Le présent document sur les Bonnes pratiques de fabri-
cation (BPF) porte sur le Titre 2 des Réglements sur les ali-
ments et drogues émis par Décret C.P. 1982-1535 qui rem-
place les prescriptions antérieures relatives aux Installations
et contrdles de fabrication (ICF).
Le présent document a été préparé par la Direction gé-
nérale de la protection de la santé du ministére de la Santé
nationale et du Bien-étre social conjointement avec un
comité consultatif composé d’organismes intéressés. Méme
s’il ne constitue pas un réglement, ce GUIDE énonce les
principes et pratiques d’application générale acceptables pour
la Direction générale de la protection de la santé et qui de-
vraient permettre aux fabricants et aux importateurs de se
conformer plus facilement au titre des BPF des Réglements
sur les aliments et drogues. II ne devrait pas étre considéré
comme la seule interprétation des Réglements sur les Bonnes
pratiques de fabrication.
La Direction générale de la protection de la santé utili-
sera ce document comme guide pour juger de la conformité
au titre des BPF des Réglements au moment des inspections
des installations et des autres activités menées en usine ef-
fectuées dans le cadre de l'article 22 de la Loi des aliments
et drogues. Tout autre moyen utilisé afin de se conformer a
la section des Réglements relatifs aux BPF sera aussi consi-
déré pendant ces activités.
Ce GUIDE ne vise pas a englober tous les cas pos-
sibles. I] porte sur les exigences de BPF pour la production
et l’importation de drogues d’application humaine ou vétéri-
naire. I] est entendu que des conditions spéciales s’applique-
ront dans le cas des prémélanges de médicaments additifs
aux aliments et des gaz médicaux. Méme s’il est peu pro-
bable qu’un grand nombre de changements aient lieu, il ne
faut pas considérer que ce GUIDE est statique. II sera
complété ou modifié de temps en temps, au besoin, et reflé-
tera également |’évolution des Réglements.
GLOSSARY OF TERMS
GLOSSARY OF TERMS
The following definitions may be useful to the reader:
BATCH — (lot de fabrication) a quantity of drug in dosage
form, raw material or packaging material, homogeneous
within specified limits, produced according to a single pro-
duction order and as attested by the signatories to the order.
BULK DRUG — (drogue en vrac) unpackaged dosage form,
usually in quantities larger than the largest commercially
available package size.
DOSAGE FORM — (forme posologique) a drug product
which has been processed to the point where it is now in a
form which may be administered in individual doses.
DRUG — (Section 2 of the Act.) — (drogue) “Drug” in-
cludes any substance or mixture of substances manufactured,
sold, or represented for use in (a) the diagnosis, treatment,
mitigation or prevention of a disease, disorder, abnormal
physical state, or the symptoms thereof, in man or animal,
(b) restoring, correcting or modifying organic functions in
man or animal, or (c) disinfection in premises in which food
is manufactured, prepared or kept, or for the control of ver-
min in such premises.
*NOTE: In this Division “drug” means drug in dosage form
(C.02.002).
IN-PROCESS DRUG — (drogue semi-finie) any material or
mixture of materials which must, to become a drug in dos-
age form, undergo further processing.
IN-PROCESS TESTING — (analyse en cours de fabrica-
tion) the examination or testing of any material or mixture
of materials during the manufacturing process.
LABEL — (Section 2 of the Act.) — (étiquette) “Label” in-
cludes any legend, word or mark attached to, included in,
belonging to or accompanying any food, drug, cosmetic, de-
vice or package.
LOT — (lot) a quantity of any drug in dosage form, a raw
material or a packaging material, homogeneous within spe-
cified limits, constituting all or part of a single batch and
identified by a distinctive lot number.
LOT NUMBER — (A.01.010(f)) — (numéro de lot) Any
combination of letters, figures, or both, by which any food
or drug can be traced in manufacture and identified in dis-
tribution.
MANUFACTURER (Section A.01.010(g) of the Regula-
tions) — (fabricant) “Manufacturer” except in Division (3)
and Division (4) of Part C, means a person who under his
own name, or under a trade, design or word mark, trade
name or other name, word or mark controlled by him sells a
food or drug and includes a firm, partnership, or corpora-
tion.
-GLOSSAIRE
GLOSSAIRE
Les définitions suivantes peuvent étre utiles au lecteur:
ANALYSE EN COURS DE FABRICATION — (in-process
testing) examen ou essai de toute substance ou combinaison
de substances au cours de la fabrication.
CONDITIONNEMENT — (packaging) opérations requises
pour conditionner et étiqueter un seul lot ou lot de fabrica-
tion d’une drogue sous forme posologique.
DOCUMENT-TYPES DE PRODUCTION — (master pro-
duction document) documents comprenant les spécifications
des matiéres premieres, du matériel de conditionnement et
de la forme posologique conditionnée, la formule-type et les
procédures d’échantillonnage.
DROGUE — (Article 2 de la Loi.) — (drug) “drogue”
comprend toute substance ou mélange de substances manu-
facturé, vendu ou représenté comme pouvant étre employé
a) au diagnostic, au traitement, a |’atténuation ou 4 la pré-
vention d’une maladie, d’un désordre, d’un état physique
anormal, ou de leurs sympt6mes, chez |’>homme ou les ani-
maux ou b) en vue de restaurer, corriger ou modifier les
fonctions organiques chez |">homme ou les animaux, ou c) en
vue de désinfecter des locaux ot des aliments sont fabri-
qués, préparés ou gardés, ou en vue d’exterminer la vermine
dans ces locaux.
*NOTA: sous le présent titre, “drogue” signifie une drogue
sous une forme posologique (C.02.002).
DROGUE EN VRAC — (bulk drug) forme posologique non
emballée, habituellement en quantité plus grande que celle
du plus gros conditionnement disponible sur le marché.
DROGUE SEMI-FINIE — (in-process drug) toute substance
ou combinaison de substances devant subir d’autres traite-
ments pour devenir une drogue sous forme posologique.
ETIQUETTE — (Article 2 de la Loi.) — (label) “étiquette”
comprend toute inscription, tout mot ou marque accompa-
gnant un aliment, une drogue, un cosmétique, instrument ou
colis, y attaché, y inclus ou y appartenant.
FABRICANT — (Article A.01.010(g) des Réglements) —
(manufacturer) “fabricant” sauf dans le Titre 3 et le Titre 4
de la Partie C désigne une personne qui, sous son propre
nom ou sous une marque, un dessin, des mots ou un nom de
commerce ou de fabrique ou autre nom soumis a son
contréle, vend un aliment ou une drogue; ce mot comprend
aussi une société, une association d’affaires, ou une compa-
gnie.
It should be noted that the definition of ‘manufacturer’ in
Division 3 and Division 4 of the Regulations reads as fol-
lows:
C.03.001.(c) “manufacturer” means a person to whom a li-
cence has been issued as provided in this DIVISION.
C.04.001.(d) “manufacturer” means a person to whom a li-
cence has been issued as provided in this DIVISION.
MANUFACTURING — (fabrication) operations required to
manufacture, prepare and preserve a single lot or batch of a
drug in dosage form.
MANUFACTURING ORDER — (fiche de fabrication) in-
structions outlining in detail the materials and procedures re-
quired to manufacture, prepare and preserve a single lot or
batch of a drug in dosage form.
MASTER FORMULA — (formule-type) a recipe or set of
instructions outlining in detail the materials, procedures, and
precautions required to produce a specified quantity of a
drug in dosage form or packaged dosage form.
MASTER PRODUCTION DOCUMENT — (document-type
de production) includes raw material, packaging material
and packaged dosage form specifications, master formula
and sampling procedures.
PACKAGING — (conditionnement) operations required to
package and label a single lot or batch of a drug in dosage
form.
PACKAGING MATERIAL — (matériel de conditionne-
ment) labels and those components in direct contact with the
dosage form.
PACKAGING ORDER — (fiche de conditionnement) in-
structions outlining in detail the materials and special pro-
cedures required to package and label a single lot or batch
of a drug in dosage form.
POTENCY — (teneur) the activity or amount of active
moeity or any form thereof indicated by label claim to be
present.
PURITY — (pureté) the extent to which a raw material or a
drug in dosage form is free from undesirable or adulterating
chemical, biological, or physical entities as defined by spe-
cification.
Il est a noter que la définition de ‘“‘fabricant” aux Titres 3 et
4 des Reglements se lit de la facon suivante:
C.03.001(c) “fabricant” désigne une personne a laquelle a
été accordée une licence selon les dispositions du présent
TITRE,
C.04.001(d) “fabricant” désigne une personne a laquelle a
été accordée une licence selon les dispositions du présent
TITRE.
FABRICATION — (manufacturing) opérations requises pour
fabriquer, préparer et préserver un seul lot ou lot de fabrica-
tion d’une drogue sous forme posologique.
FICHE DE CONDITIONNEMENT — (packaging order) do-
cuments décrivant en détail le matériel et les méthodes spé-
ciales nécessaires pour conditionner et étiqueter un seul lot
ou lot de fabrication d’une drogue sous forme posologique.
FICHE DE FABRICATION — (manufacturing order) docu-
ments décrivant en détail le matériel et les méthodes pour
fabriquer, préparer et préserver un seul lot ou lot de fabrica-
tion d’une drogue sous forme posologique.
FORME POSOLOGIQUE — (dosage form) drogue qui a été
traitée au point d’étre maintenant sous une forme qui peut
étre administrée en doses individuelles.
FORMULE-TYPE — (master formula) recette ou ensemble
d’instructions décrivant en détail le matériel, les méthodes et
les précautions nécessaires pour produire une quantité préci-
sée d’une drogue sous forme posologique ou sous forme po-
sologique conditionnée.
LOT — (lot) quantité de toute drogue sous forme posologi-
que, d’une matiére premiere ou d’un matériel de condition-
nement, homogéne 4a |’intérieur de limites déterminées, for-
mant en tout ou en partie un seul lot de fabrication et iden-
tifiée par un numéro de lot distinctif.
LOT DE FABRICATION — (batch) quantité de toute dro-
gue sous forme posologique ou d’une matiére premiere ou
d’un matériel de conditionnement, homogeéne a |’intérieur de
limites déterminées, fabriquée conformément a une
commande unique de production sous I’attestation des signa-
taires responsables de ladite commande.
MATERIEL DE CONDITIONNEMENT — (packaging ma-
terial) étiquettes et éléments en contact direct avec la forme
posologique.
QUALITY CONTROL DEPARTMENT — (service du con-
trdle de la qualité) a separate and distinct operation main-
tained by a manufacturer or importer and responsible only to
management, which monitors the quality of production op-
erations and exercises control over the quality of materials
required for and resulting from those operations.
QUARANTINE — (quarantaine) effective restriction of the
availability of material for use (physically or by system), un-
til released by a designated authority.
RAW MATERIAL — (matiére premiére) any substance,
other than in-process drug or packaging material, intended to
be used in the manufacture of drugs, including those that
appear in the master formula but do not appear in the drug.
SELL — (Section 2 of the Act) — (vendre) “Sell” includes
sell, offer for sale, expose for sale, have in possession for
sale, and distribute.
MATIERE PREMIERE — (raw material) toute substance,
autre qu’une drogue semi-finie ou que du matériel de condi-
tionnement, destinée a étre utilisée lors de la fabrication de
drogues, y compris les substances qui apparaissent dans la
formule-type mais qui sont absentes dans le produit fini.
NUMERO DE LOT — (A.01.010(f)) — (lot number) toute
combinaison de lettres, de chiffres ou de lettres et de chif-
fres au moyen de laquelle tout aliment ou toute drogue peut
étre retracé au cours de la fabrication et identifié au cours de
la distribution.
PURETE — (purity) critére qui indique dans quelle mesure
une matiére premiére ou une drogue sous forme posologique
sont exemptes de substances chimiques, biologiques ou phy-
siques non souhaitables ou adultérantes tel qu’il est défini
dans la spécification.
QUARANTAINE — (quarantine) restriction réelle de la dis-
ponibilité de la substance a utiliser (par des moyens physi-
ques ou par l’entremise d’un systéme) jusqu’a ce qu’une au-
torité désignée en accorde le débit.
SERVICE DU CONTROLE DE LA QUALITE — (quality
control department) service distinct maintenu par un fabri-
cant Ou un importateur qui reléve uniquement de la direction
et qui assure le contrdle de la qualité des opérations de pro-
duction et des substances nécessaires 4 ces opérations ou qui
en résultent.
TENEUR — (potency) I’activité ou la quantité de la fraction
active ou toute autre forme de cette fraction déclarée sur
l’étiquette.
VENDRE — (Article 2 de la Loi) — (sell) “vendre”
comprend vendre, offrir en vente, exposer en vente, avoir en
possession pour la vente et distribuer.
DIVISION 2
GOOD MANUFACTURING
PRACTICES
DIVISION 2
GOOD MANUFACTURING PRACTICES
C.02.001. This Division does not apply to any drug listed or
described in Schedule C or D to the Act.
C.02.002. In this Division,
“drug” means a drug in dosage form; (drogue)
“importer” means a person who imports into Canada a
drug for the purpose of sale; (importateur)
“packaging material” includes a label; (matériel de
conditionnement)
“produce” means to manufacture, prepare, preserve,
package, label, test or store a drug for the purpose of
sale; (produire)
“quality control department” means a quality control
department referred to in section C.02.013; (service du
controle de la qualité)
“specification” means a detailed description of a raw
material, packaging material or drug that includes:
(a) all properties and qualities that are relevant to the
manufacture, packaging and use of a drug including the
identity, potency and purity of the raw material, pack-
aging material or drug,
(b) a detailed description of the methods used for test-
ing and examination of the raw material, packaging
material or drug, and
(c) tolerances for the properties and the qualities of
the raw material, packaging material or drug. (spé-
cifications)
SALE
C.02.003. No manufacturer or importer shall sell a drug un-
less it has been produced in accordance with the re-
quirements of this Division.
TITRE 2
BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION
TITRE 2
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
C.02.001. Le présent titre ne s’applique pas a une drogue
visée a l’annexe C ou D de la Loi.
C.02.002. Dans le présent titre:
“drogue” désigne une drogue sous une forme poso-
logique; (drug)
“importateur” désigne une personne qui importe une
drogue au Canada pour |’y vendre; (importer)
“matériel de conditionnement” comprend une étiquette;
(packaging material)
“produire” signifie fabriquer, préparer, conserver,
conditionner, étiqueter, analyser ou entreposer une dro-
gue en vue de la vendre; (produce)
“service du controle de la qualité” désigne un service
du contrdle de la qualité visé a l’article C.02.013;
(quality control department)
“spécifications” désigne une description détaillée d’une
matiére premiere, d’un matériel de conditionnement ou
d’une drogue, qui donne:
a) les propriétés et les qualités qui ont rapport a la fa-
brication, au conditionnement et a |’utilisation de la
drogue, y compris l’identité, la teneur et la pureté de la
matiére premiére, du matériel de conditionnement ou de
la drogue,
b) une description détaillée des méthodes d’analyse et
d’examen de la matiére premiére, du matériel de condi-
tionnement ou de la drogue, et
c) les limites de tolérance des propriétés et des qua-
lités de la matiére premiére, du matériel de conditionne-
ment ou de la drogue. (specification)
VENTE
C.02.003. Il est interdit a un fabricant ou a un importateur
de vendre une drogue qui n’a pas été produite confor-
mément aux exigences du présent titre.
PREMISES
PREMISES
C.02.004. The premises in which a lot or batch of a drug is
produced shall be designed, constructed and maintained
in a manner that:
(a) permits the operations therein to be performed
under clean, sanitary and orderly conditions;
(b) permits the effective cleaning of all surfaces there-
in; and
(c) prevents the contamination of the drug and the
addition of extraneous material to the drug.
RATIONALE
The design and construction of a building for phar-
maceutical production must incorporate features which pre-
vent hazards that might adversely affect the quality of the
drug. These features provide suitable environmental condi-
tions, promote good sanitary practices, permit adequate
cleaning and sanitation, minimize migration of extraneous
material, prevent access to insects and other animals, and
allow employees to fulfil their duties.
Regular maintenance is required to prevent deterioration
of premises.
INTERPRETATION
i. The premises prevent entry of insects and other ani-
mals, the migration of extraneous material from the
outside and from one area to another within the
building:
i) doors, windows, walls, ceilings and floors are such
that no holes or cracks are evident (other than those in-
tended by design);
li) doors giving direct access to the exterior from
manufacturing and packaging areas are used for
emergency purposes only;
ill) production areas are segregated from non-
production areas and individual manufacturing and
packaging areas are clearly defined and segregated if
necessary;
iv) systems that control airborne contaminants are pro-
vided to all production areas where raw materials or
drugs are exposed.
12
LOCAUX
LOCAUX
C.02.004. Les locaux dans lesquels un lot ou un lot de fa-
brication d’une drogue est produit doivent étre concus,
construits et entretenus de maniere:
a) a permettre l’exécution des opérations d’une fagon
propre, hygiénique et ordonnée;
b) a permettre le nettoyage efficace de toutes les sur-
faces qui s’y trouvent, et
c) a empécher la contamination de la drogue ou |’in-
troduction de toute matiére étrangére a la drogue.
PRINCIPE
La conception et la construction d’une usine pour la
production de drogues doivent comporter des caractéristiques
qui préviennent tout risque susceptible de nuire a la qualité
de la drogue. Ces diverses caractéristiques fournissent des
conditions environnementales convenables, encouragent les
bonnes pratiques hygiéniques, permettent un nettoyage et
une hygiéne adéquats, minimisent la migration de substances
étrangéres, empéchent |’accés des insectes et d’autres ani-
maux aux locaux et permettent aux employés de remplir
leurs fonctions.
Un entretien régulier est nécessaire pour prévenir la dé-
térioration des locaux.
INTERPRETATION
1. Les locaux empéchent la pénétration d’insectes et
d’autres animaux, la migration de substances étrangéres
de |’extérieur a |’intérieur et d’une aire a |’autre de
usine:
i) les portes, fenétres, murs, plafonds et planchers
sont tels qu’ils ne présentent ni cavités ni fissures
(autres que celles prévues lors de leur conception);
i1) les portes des aires de fabrication et de condition-
nement qui donnent directement sur |’extérieur ne sont
utilisées qu’en cas d’urgence;
il) les aires de production sont séparées des autres
aires et les aires de fabrication et de conditionnement
individuelles sont clairement définies et isolées, si né-
cessaire;
iv) les systemes qui contrdlent les contaminants pro-
venant de |’air ambiant sont prévus dans toutes les aires
de production ot les matiéres premiéres ou les drogues
sont exposées.
In areas where raw materials, in-process materials or 2
drugs are exposed, the following apply to the extent ne-
cessary to prevent contamination:
i) floors, walls and ceilings permit cleaning. Brick,
cement blocks and other porous materials are sealed;
ii) floors, walls, celings and other surfaces are hard,
smooth and free of sharp corners where extraneous
material can collect;
ili) joints are sealed between walls, ceilings and
floors;
iv) pipes, light fittings, ventilation points and other
services do not create surfaces which cannot be
cleaned;
v) screened and trapped floor drains are provided if
required;
vi) air filters are periodically checked and replaced
when required.
Temperature and humidity are controlled if required so BE
that drugs are not adversely affected during production.
Wash-up and toilet facilities are of a type that permit 4.
good sanitary practices and are ventilated.
Working spaces allow the orderly and logical placement a:
of equipment and material.
Outlets for liquids and gases used in the production of 6.
drugs are clearly identified as to their content.
Premises are maintained in a good state of repair. if
13
Dans les aires ot les mati¢res premiéres, les substances
semi-finies ou les drogues sont exposées, les points sui-
vants s’appliquent dans la mesure ou ils sont néces-
Saires pour prévenir la contamination:
i) les planchers, murs et plafonds peuvent étre net-
toyés; les briques, blocs de béton et autres matiéres po-
reuses sont scellés;
ii) les planchers, murs, plafonds et autres surfaces
sont durs, lisses et exempts d’angles aigus ot des subs-
tances étrangéres peuvent s’accumuler;
i11) les joints sont scellés entre les murs, plafonds et
planchers;
iv) les tuyaux, appareils d’éclairage, points d’aération
et autres éléments des services ne présentent pas de sur-
faces qui ne peuvent étre nettoyées;
v) des égouts de sol grillagés et munis de siphons sont
fournis au besoin;
vi) les filtres a air sont vérifiés périodiquement et rem-
placés au besoin.
La température et I’humidité sont contrdlées, lorsque
nécessaire, afin que les drogues ne soient pas affectées
pendant la production.
Les salles qui renferment les lavabos et les toilettes sont
d’un type qui permet de bonnes pratiques hygiéniques
et sont aérées.
Les espaces de travail permettent le rangement ordonné
et logique de |’équipement.
Les sorties d’écoulement des liquides et des gaz utilises
pour la production des drogues sont clairement iden-
tifiées quant a leur contenu.
Les locaux sont gardés en bon état.
EQUIPMENT
EQUIPMENT
C.02.005. The equipment with which a lot or batch of a
drug is produced shall be designed, constructed, main-
tained, operated and arranged in a manner that
(a) permits the effective cleaning of its surfaces;
(b) prevents the contamination of the drug and the
addition of extraneous material to the drug; and
(c) permits it to function in accordance with its in-
tended use.
RATIONALE
The purpose of these requirements is to prevent the
contamination of drugs by other drugs, dust and foreign
material such as rust, lubricant and particles coming from
the equipment.
Problems of this nature may arise from poor mainte-
nance, misuse of equipment, exceeding equipment capacity
and from the use of worn-out equipment.
Equipment arranged in an orderly manner permits
cleaning of adjacent areas and does not interfere with other
processing operations. It also minimizes circulation of per-
sonnel and optimizes flow of material.
INTERPRETATION
1. The design, construction and location of equipment per-
mit cleaning, sanitizing and inspection:
i) parts in contact with raw materials, in-process
materials or drugs are accessible to cleaning or are re-
movable;
ii) tanks used in processing liquids and ointments are
equipped with fittings that can be dismantled and
cleaned;
iil) filter assemblies are designed for easy dismantling;
iv) equipment is located at a distance from other
equipment and walls sufficient to permit cleaning of the
equipment and adjacent area;
v) the base of immovable equipment is adequately
sealed along points of contact with the floor.
Nw
Equipment does not contribute to the addition of ex-
traneous material to the drug:
14
EQUIPEMENT
EQUIPEMENT
C.02.005. L’équipement servant a la production d’un lot ou
d’un lot de fabrication d’une drogue doit étre congu,
fabriqué, entretenu, utilisé et disposé de fagon
a) a permettre le nettoyage efficace de toutes les sur-
faces qui s’y trouvent;
b) a empécher la contamination de la drogue et |’in-
troduction de toute matiére étrangére a la drogue; et
c) a fonctionner selon son usage voulu.
PRINCIPE
Le but de ces exigences est de prévenir la contamina-
tion des drogues par d’autres drogues, par de la poussiére et
par des substances étrangéres comme la rouille, des lu-
brifiants et des particules provenant de |’équipement.
Les problémes de cette nature découlent souvent d’un
mauvais entretien, d’une utilisation inadéquate de
l’équipement, d’une surestimation de sa capacité et de l’uti-
lisation d’appareils usés.
La disposition ordonnée de l’équipement permet le net-
toyage des aires contigués et ne nuit pas aux autres opéra-
tions de traitement. Elle réduit le va-et-vient du personnel et
optimise le déplacement des matieres.
INTERPRETATION
!. La conception, la construction et l’emplacement de
l’équipement permettent le nettoyage, la désinfection et
inspection de celui-ci:
i) ses différents éléments, en contact avec les ma-
tires premiéres, les matiéres semi-finies ou les drogues
sont accessibles ou amovibles pour les nettoyer;
11) les réservoirs utilisés pour le traitement des li-
quides et des pommades sont munis d’assemblages qui
peuvent étre démontés et nettoyés;
iil) l’assemblage des filtres est congu pour qu’ils soient
faciles a démonter;
iv) l’équipement est placé a une distance suffisante
d’autre €quipement et des murs pour permettre le net-
toyage de |’équipement et de l’aire adjacente;
v) la base des appareils fixes est scellée adéquatement
au plancher aux points de contact.
2. L’équipement ne contribue pas a l’incorporation de ma-
tiéres étrangéres a la drogue:
i) surfaces that come in contact with raw materials,
in-process materials or drugs are smooth and made of
material which is non-toxic, corrosion resistant, non-
reactive to the drug being manufactured and capable of
withstanding repeated cleaning or sanitizing;
ii) the design is such that the possibility of a lubricant
or other maintenance material contaminating the drug is
minimized;
ili) Wooden equipment and equipment made of mate-
rial prone to shed particles or to harbor bacteria do not
come in contact or contaminate raw materials, in-
process materials or drugs;
iv) chain drives and transmission gears are enclosed or
properly covered;
v) tanks, hoppers and other similar manufacturing
equipment are equipped with covers.
Equipment is operated in a manner that prevents con-
tamination:
i) ovens, autoclaves and other similar equipment con-
tain only one raw material, in-process material or drug
at a time, unless precautions are taken to prevent con-
tamination;
li) equipment is not operated where contaminants may
fall into the material;
iii) equipment is placed to optimize flow of material
and minimize circulation of personnel.
Equipment is maintained in a good state of repair when
in use:
i) where a potential for the contamination of the drug
being produced exists, surfaces are free from cracks,
peeling paint and other defects;
ii) gaskets are functional;
iii) the use of temporary devices such as tape is to be
avoided;
iv) parts in contact with drugs are maintained in such
a manner that drugs are produced within specifications.
15
i) les surfaces en contact avec les matiéres premiéres,
les substances semi-finies ou les drogues sont lisses et
fabriquées d’un matériel non toxique, résistant a la cor-
rosion, non réactif a la drogue fabriquée et capable
d’étre soumises a des nettoyages et a des désinfections
répétés;
ii) la conception du matériel est telle qu’elle minimise
la possibilité qu’un lubrifiant ou que d’autres substances
d’entretien contaminent la drogue;
ili) les piéces en bois et l’équipement fabriqué de toute
substance susceptible de perdre des particules ou de re-
tenir les bactéries ne viennent pas en contact avec les
matiéres premiéres, les substances semi-finies ou les
drogues ou ne les contaminent pas;
iv) les chaines et les engrenages de transmission sont
placés dans un espace clos ou adéquatement recouverts;
v) les réservoirs, trémies et autres appareils de fabri-
cation semblables sont munis de couvercles.
L’équipement est utilisé de fagon a prévenir toute
contamination:
1) les fours, autoclaves et autres appareils semblables
ne contiennent qu’une matiére premiére, qu’une sub-
stance semi-finie ou qu’une drogue a la fois, 4 moins
que des précautions ne soient prises pour prévenir la
contamination;
li) l’équipement n’est pas utilisé en des endroits ou
des contaminants peuvent tomber dans les matiéres trai-
tées;
iii) l’équipement est disposé de facgon a faciliter le dé-
placement des matiéres et 4 réduire le va-et-vient du
personnel.
L’équipement est gardé en bon état lorsqu’il est utilisé:
i) sil y a possibilité de contamination de la drogue
produite, on observe sur les surfaces de l’équipement,
ni peinture pelée, ni fissures, ni autres défauts;
ii) les joints sont fonctionnels;
iii) le recours a des expédients temporaires, comme
l’emploi de ruban adhésif, doit étre évité;
iv) les piéces en contact avec les drogues sont mainte-
nues en bon état de fagon a produire des drogues qui
satisfont aux spécifications.
PERSONNEL
PERSONNEL
C.02.006. Every lot or batch of a drug shall be produced
under the supervision of personnel who, having regard
to the duties and responsibilities involved, have had
such technical, academical and other training as the
Director considers satisfactory in the interests of the
health of the consumer or purchaser.
RATIONALE
People are the most important element of any phar-
maceutical operation, for without the proper staff with the right
attitude and the right training, it is almost impossible to produce
good quality drugs.
It is essential that qualified personnel be employed to
supervise the production of drugs. Operations involved in the
manufacture of drugs are highly technical in nature and require
constant vigilance, attention to details and a high degree of
competence on the part of employees.
Inadequate training of personnel, or the absence of an
appreciation of the importance of production control, often
accounts for the failure of a product to meet the required stan-
dards.
INTERPRETATION
1. Individuals in charge of the manufacturing department and
the quality control department:
i) hold a university or equivalent degree in a science
related to the work being carried out;
11) have practical experience in their responsibility area.
2. Individuals responsible for packaging operations, includ-
ing control over printed packaging materials and withdraw-
al of bulk drugs:
i) are persons qualified by training and experience;
li) are directly responsible to the person in charge of the
manufacturing department or a person having the same
qualifications.
Note: No distinction will be made between personnel qualified
by many years of experience or by university training, if after
examining the situation it is decided that the individual’s exten-
sive experience compensates for any shortcomings in academic-
al training and that the person can be considered sufficiently
qualified.
16
PERSONNEL
PERSONNEL
C.02.006. Un lot ou un lot de fabrication d’une drogue doit
étre produit sous la surveillance d’un personnel qui, sur
le plan des fonctions et responsabilités en cause, a requ
une formation technique, universitaire ou autre que le
Directeur juge satisfaisante dans |’intérét de la santé du
consommateur ou de |’acheteur.
PRINCIPE
L’étre humain constitue |’élément le plus important de
toute entreprise pharmaceutique. En effet, sans un personnel
adéquat ayant recu une formation convenable et faisant preuve
d’un bon comportement, il est presque impossible de produire
des drogues de bonne qualité.
Il est essentiel que la surveillance de la production des
drogues soit effectuée par du personnel compétent. Les opéra-
tions de fabrication des drogues sont de nature trés technique et
nécessitent une vigilance constante, un souci du détail et un
niveau élevé de compétence de la part du personnel.
Une formation inadéquate du personnel, ou |’incompré-
hension de I’importance d’une production controlée expliquent
souvent la non-conformité d’un produit aux normes requises.
INTERPRETATION
1. Les personnes responsables du Service de la fabrication et
du Service du contréle de la qualité:
1) détiennent un dipl6me universitaire ou de niveau
équivalent, dans une science connexe au travail effectué;
11) possédent |’expérience requise en relation avec leur
champ de responsabilité.
2. Les personnes responsables des opérations de conditionne-
ment, y compris le contrdle du matériel de conditionne-
ment imprimé et le retrait des drogues en vrac:
1) sont des personnes qualifiées par leur formation et leur
expérience;
ii) relévent directement de la personne responsable du
Service de la fabrication ou d’une personne ayant les
mémes qualités et titres.
Nota: On ne fera aucune distinction entre le personnel qualifié
par un grand nombre d’années d’expérience et celui qui a une
formation universitaire lorsqu’une étude de la situation dé-
montre que l’expérience étendue de la personne en question
compense pour une formation universitaire incomplete. Dans un
tel cas, la personne peut étre considérée comme suffisamment
qualifiée.
SANITATION
SANITATION
C.02.007.(1) Every person who produces a drug shall have
a written sanitation program that shall be implemented
under the supervision of qualified personnel.
(2) The sanitation program referred to in subsection
(1) shall include
(a) cleaning procedures for the premises where the
drug is produced and for the equipment used in the pro-
duction of the drug;
(b) instructions on the sanitary production of drugs
and the handling of materials used in the production of
drugs.
RATIONALE
Sanitation in a pharmaceutical plant influences the qual-
ity of drug products as well as employee attitude. The quali-
ty of a drug product demands that it be produced in an area
that is free from environmental contamination and free from
contamination with another drug.
A written sanitation program provides some assurance
that levels of cleanliness of the plant are maintained and that
the provisions of Sections 8 and 11 of the Food and Drugs
Act are satisfied.
INTERPRETATION
1. A written sanitation program is available on the premis-
es of every person who produces a drug.
2. The sanitation program contains procedures that outline:
i) cleaning requirements applicable to all production
areas of the plant, with emphasis on manufacturing
areas that require special attention;
ii) cleaning requirements applicable to processing
equipment;
ii) cleaning intervals;
iv) cleaning agents, their concentration and equipment
to be used;
v) outside contractor’s responsibilities;
vi) disposal procedures for waste material and debris;
HYGIENE
HYGIENE
C.02.007.(1) La personne qui produit une drogue doit avoir
un programme écrit d’hygiéne appliqué sous la surveil-
lance d’un personnel compétent.
(2) Le programme d’hygiéne visé au paragraphe (1)
doit comprendre
a) les méthodes de nettoyage des locaux et de
l’équipement servant a la production de la drogue;
b) des instructions sur la production des drogues dans
des conditions hygiéniques et la manutention du maté-
riel utilisé dans cette production.
PRINCIPE
L’hygiéne qui régne dans une usine pharmaceutique a
une influence sur la qualité des drogues de méme que sur
l’attitude du personnel. Pour obtenir une drogue de bonne
qualité, il faut qu’elle soit produite dans une aire non conta-
minée par le milieu ambiant ou par une autre drogue.
Un programme d’hygiéne écrit donne une certaine assu-
rance que le niveau de propreté de l’usine sera maintenu et
que les dispositions des articles 8 et 11 de la Loi des ali-
ments et drogues seront respectées.
INTERPRETATION
1. Toute personne qui produit une drogue posséde dans
ses locaux un programme écrit sur l’hygiene.
2. Le programme d’hygiéne contient des méthodes qui de-
crivent:
i) les exigences de nettoyage applicables a toutes les
aires de production de |’usine avec accent sur les aires
de fabrication nécessitant une attention spéciale;
ii) les exigences de nettoyage applicables a
l’équipement de fabrication;
ili) les intervalles de nettoyage;
iv) les agents de nettoyage, leur concentration et
l’équipement a utiliser;
v) les responsabilités de tout contractant de l’exte-
rieur;
vi) les procédés visant a disposer des déchets et des
débris;
vil) pest control measures;
Vill) precautions required to prevent contamination of a
drug when rodenticides, insecticides and fumigation
agents are used;
ix) microbial and environmental monitoring pro-
cedures and limits in areas where susceptible products
are manufactured;
x) the personnel responsible for carrying out cleaning
procedures.
3. The sanitation program is implemented and is effective
in preventing unsanitary conditions.
4. Individuals who supervise the implementation of the
sanitation program are:
i) persons qualified by training or experience;
ii) directly responsible to a person having the qual-
ifications described under Regulation C.02.006 INTER-
PRETATION 1.
5. Dusty operations are segregated.
SANITATION
C.02.008.(1) Every person who produces a drug shall have,
in writing, minimum requirements of health, hygienic
behaviour and clothing for personnel in order to ensure
the clean and sanitary production of the drug.
(2) No person who
(a) 1s affected with or is a carrier of a disease in a
communicable form, or
(b) has an open lesion on any exposed surface of the
body
shall have access to any area where a drug during any
stage of its production is exposed.
RATIONALE
Employees’ health, their behaviour and clothing may
contribute to the contamination of the product.
Poor personal hygiene will nullify the best sanitation
program and greatly increase the risk of product contamina-
tion,
INTERPRETATION
1. Minimum requirements of health are available in writ-
ing and provide for:
i) pre-employment medical examination;
18
vii) les mesures de lutte antiparasitaire;
viii) les précautions requises afin de prévenir la conta-
mination d’une drogue lorsque des rongicides, des in-
secticides et des agents de fumigation sont utilisés;
ix) les méthodes relatives au contrdéle microbien et au
contréle environnemental, y compris les limites accep-
tables, dans les aires ot des produits vulnérables sont
fabriqués;
x) le personnel responsable de |’application des
méthodes de nettoyage.
3. Le programme d’hygiéne est appliqué et est efficace
pour prévenir les conditions non hygiéniques.
4. Les personnes qui surveillent |’application du pro-
gramme d’hygiéne sont:
i) des personnes qualifiées par leur formation ou leur
expérience;
ii) relévent directement d’une personne ayant les qua-
lités et titres décrits a l’article C.02.006 INTERPRE-
TATION 1.
5. Les opérations poussiéreuses sont effectuées dans des
endroits séparés.
HYGIENE
C.02.008.(1) La personne qui produit une drogue doit possé-
der, par écrit, des exigences minimales relatives a la
santé ainsi qu’au comportement et a I’habillement du
personnel afin d’assurer la production de la drogue dans
des conditions hygiéniques.
(2) Il est interdit a une personne
a) atteinte ou porteuse d’une maladie transmissible,
ou
b) qui présente une plaie ouverte sur une surface ex-
posée de son corps,
d’avoir accés a une zone ou est exposée une drogue a
une étape quelconque de sa production.
PRINCIPE
La santé des employés, leur comportement et leurs vé-
tements peuvent contribuer a la contamination du produit.
Une mauvaise hygiene personnelle réduira a néant le
meilleur programme d’hygiéne et augmentera considérable-
ment le risque de contamination du produit.
INTERPRETATION
1. Les exigences minimales relatives a la santé sont dispo-
nibles par écrit et prévoient:
1) un examen médical des employés avant leur entrée
en fonction;
ii) assessment of employees’ health prior to return to
their place of employment following an absence due to
illness involving a communicable disease;
iii) action to be taken in the event of a positive di-
agnosis or a case suspected of being hazardous to con-
sumers of the products;
iv) routine supervisory check system of employees.
The hygiene program clearly defines clothing require-
ments and hygiene procedures for company personnel
and visitors:
i) where a potential for the contamination of a raw
material, in-process material or drug exists, individuals
wear clean clothing and protective covering;
ii) eating, smoking, or any unhygienic practices are
not permitted in processing areas;
ili) requirements concerning personal hygiene, with
emphasis on hand hygiene are outlined and followed by
employees;
iv) requirements concerning cosmetics and jewelry
worn by employees are outlined and observed by em-
ployees.
ii) une évaluation de la santé des employés avant leur
retour au travail a la suite d’une absence due a une ma-
ladie transmissible;
iii) les mesures a prendre dans le cas d’un diagnostic
positif ou en présence d’un cas susceptible de présenter
un danger pour les consommateurs des produits;
iv) un programme d’examen régulier des employés.
Le programme d’hygiéne définit clairement les exi-
gences relatives au vétement ainsi que les regles d’hy-
giéne applicables au personnel de la compagnie et aux
visiteurs, notamment:
1) le port de vétements propres et de couvre-chef de
protection, lorsqu’il y a risque de contamination des
matiéres premieres, des matiéres en cours de fabrication
ou des drogues;
11) interdiction de manger, de fumer ou de se livrer a
des pratiques non hygiéniques sur les lieux de traite-
ment;
ili) les exigences décrites et a suivre relatives a I’hy-
giéne personnelle, tout spécialement a la propreté des
mains;
iv) les exigences décrites et a suivre relatives a l’utili-
sation des cosmétiques et au port de bijoux.
RAW MATERIAL TESTING ANALYSE DES MATIERES
PREMIERES
RAW MATERIAL TESTING ANALYSE DES MATIERES PREMIERES
C.02.009.(1) Each lot or batch of raw material shall be test- C.02.009.(1) Un lot ou un lot de fabrication d’une matiere
ed against the specifications for that raw material prior
to its use in the production of a drug.
(2) No lot or batch of raw material shall be used in
the production of a drug unless that lot or batch of raw
material complies with the specifications for that raw
material.
(3) Notwithstanding subsection (1), water may, prior
to the completion of its tests under that subsection, be
used in the production of a drug.
(4) Where any property of a raw material is subject to
change on storage, no lot or batch of that raw material
shall be used in the production of a drug after its stor-
age unless the raw material is retested after an appropri-
ate interval and complies with its specifications for that
property.
(5) Where the specifications referred to in subsections
(1), (2) and (4) are not prescribed, they shall
(a) be in writing;
(b) be acceptable to the Director who shall take into
account the specifications contained in any publication
mentioned in Schedule B to the Act; and
(c) be approved by the person in charge of the quality
control department.
RATIONALE
The testing of raw materials before their use has three
objectives:
1. to confirm the identity of the raw material;
2. to provide assurance that the quality of the drug in
dosage form will not be altered by raw material defects;
3. to obtain assurance that the raw materials have the
characteristics that will provide the desired quantity or
yield in a given manufacturing process.
INTERPRETATION
Specifications are of pharmacopoeial, or equivalent,
status.
premiére doit étre analysé en fonction des spécifications
de cette matiére premiére, avant d’étre utilisé dans la
production d’une drogue.
(2) Un lot ou un lot de fabrication d’une matiére pre-
miére ne peut étre utilisé dans la production d’une dro-
gue que s’il est conforme aux spécifications de cette
matiére premiere.
(3) Nonobstant le paragraphe (1), l’eau peut, avant la
fin de l’analyse visée 4 ce paragraphe, étre utilisée dans
la production d’une drogue.
(4) Si une propriété d’une matiére premiere est suscep-
tible de s’altérer au cours de l’entreposage, aucun lot ni
lot de fabrication de cette matiére ne peut étre utilisé,
apres avoir été entreposé, dans la production d’une dro-
gue, a moins que la propriété n’ait été de nouveau ana-
lysée aprés un intervalle approprié et trouvée conforme
aux spécifications établies a son égard.
(5) Si les spécifications visées aux paragraphes (1), (2)
et (4) ne sont pas prescrites, elles doivent
a) étre par écrit;
b) étre jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra
compte des spécifications énoncées dans les publica-
tions visées a l’annexe B de la Lol; et
c) €tre approuvées par le responsable du service du
contréle de la qualité.
PRINCIPE
L’analyse des matiéres premieres, avant leur utilisation,
poursuit trois objectifs:
1. confirmer leur identité;
2. fournir l’assurance que la qualité de la drogue sous
forme posologique ne sera pas modifiée a cause de ma-
tires premieres altérées;
3. obtenir |’assurance que les matiéres premiéres pos-
sédent les caractéristiques nécessaires pour fournir la
quantité ou le rendement escomptés au cours d’une fa-
brication donnée.
INTERPRETATION
1. Les spécifications sont tirées d’une pharmacopée ou
l’équivalent.
20
2. Where a recognized compendium (Schedule B, Food
and Drugs Act) contains a specification for microbial
content, that requirement is included.
3. The accuracy, and precision of test methods not of
pharmacopoeial, or equivalent status are established and
documented.
4. Any raw material subject to chemical or physical
changes is quarantined, evaluated and appropriately
tested prior to use, if held in storage for more than two
years after the original analytical tests. Any raw mate-
rial subject to chemical or physical change over a shor-
ter period is evaluated before use, in accordance with
the shorter period established.
RAW MATERIAL TESTING
C.02.010.(1) The testing referred to in Section C.02.009
shall be performed on a sample taken
(a) after receipt of each lot or batch of raw material
on the premises of the person who compounds the raw
material into dosage form; or
(b) subject to subsection (2), before receipt of each lot
or batch of raw material on the premises of the person
who compounds the raw material into dosage form, if
(i) that person
(A) has evidence satisfactory to the Director to
demonstrate that raw materials sold to him by the ven-
dor of that lot or batch of raw material are consistently
manufactured in accordance with and consistently com-
ply with the specifications for those raw materials, and
(B) undertakes periodic complete confirmatory
testing with a frequency satisfactory to the Director,
and
(ii) the raw material has not been transported or stored
under conditions that may affect its compliance with the
specifications for that raw material.
(2) After a lot or batch of raw material is received on
the premises of the person who compounds the raw
material into dosage form, the lot or batch of raw mate-
rial shall be tested for identity.
RATIONALE
Regulation C.02.010(1)(b) outlines requirements that
must be met if the testing is done before receipt on the
premises of the person who compounds the raw material into
dosage form. Positive identification of all raw materials re-
ceived on the premises of the person who compounds a raw
material into dosage form is also required.
21
2. Lorsqu’une pharmacopée reconnue (Annexe B, Loi des
aliments et drogues) contient une spécification relative a
la teneur microbienne, cette exigence est incluse.
3. L’exactitude et la précision des méthodes d’analyse qui
ne proviennent pas d’une pharmacopée ou |’équivalent
sont établies et documentées.
4. Toutes les matiéres premiéres susceptibles de subir des
modifications chimiques ou physiques sont gardées en
quarantaine, évaluées et soumises de nouveau a des
analyses appropriées avant leur utilisation si elles ont
été entreposées durant plus de deux ans aprés les ana-
lyses originales. Toute matiére premiére susceptible de
subir des modifications chimiques ou physiques sur une
plus courte période est évaluée avant son utilisation en
fonction de la période établie.
ESSAI DES MATIERES PREMIERES
C.02.010.(1) Les analyses visées a l’article C.02.009 doi-
vent étre effectuées sur un échantillon prélevé
a) apres la réception de chaque lot ou chaque lot de
fabrication de matiéres premiéres dans les locaux de la
personne qui transforme celles-ci en forme posologique;
ou
b) sous réserve du paragraphe (2), avant la réception
de chaque lot ou lot de fabrication de matiéres pre-
miéres dans les locaux de la personne qui transforme
celles-ci en forme posologique,
1) si cette personne
(A) prouve, a la satisfaction du Directeur, que
les matiéres premiéres qui lui ont été vendues par le
vendeur du lot ou du lot de fabrication sont fabriquées
d’une facon constante selon les spécifications établies
pour ces matiéres et qu’elles s’y conforment de maniére
constante, et
(B) effectue des analyses de vérification
completes a une fréquence satisfaisant le Directeur, et
ii) si les matiéres premiéres n’ont pas été transportées
ni entreposées dans des conditions pouvant modifier
leur conformité aux spécifications établies a leur égard.
(2) Chaque lot ou chaque lot de fabrication de ma-
tiéres premiéres recu dans les locaux de la personne qui
transforme celles-ci en forme posologique, doit étre
soumis a une analyse d’identité.
PRINCIPE
Le réglement C.02.010(1)(b) décrit les exigences a sa-
tisfaire lorsque l’analyse est faite avant que les mati¢res pre-
miéres n’arrivent dans les locaux de la personne qui trans-
forme les matiéres premiéres en forme posologique.
INTERPRETATION
The testing is performed on a sample taken after receipt
on the premises of the person who compounds the raw mate-
rial into dosage form.
Note: For tests other than identity tests, regulation
C.02.010(1)(b) outlines conditions to be met, should the
manufacturer, (see A.01.010(g)), importer or compounder
choose to rely on the test results provided by the vendor.
In this case, five consecutive lots from the same manu-
facturer are tested and found to comply with the specifica-
tions. Furthermore, periodic complete testing is performed
on every fifth lot received or two lots a year, whichever is
greater.
If any lot is rejected, the vendor must be requalified.
Conditions of transportation and storage should also be
such that they prevent alterations to the potency, purity and
physical characteristics of the raw material. In order to
demonstrate that these conditions have been met, standard
operating procedures and records for shipping and receiving
are available and contain:
— the type of packaging to be employed;
— labelling requirements;
— mode of transportation;
— _ seal of package;
— verification required to ensure that each package has not
been tampered with and that there are no damaged con-
tainers:
— evidence that special shipping requirements have been
met (e.g. refrigeration).
pa.
INTERPRETATION
Les analyses sont effectuées sur un échantillon prélevé
apres sa réception dans les locaux de la personne qui trans-
forme la matiére premiére en forme posologique.
Nota: Pour les analyses autres que les analyses d’identité, le
réglement C.02.010(1)(b) décrit les conditions auxquelles le
fabricant (voir A.01.010(g)), l’importateur ou le fagonnier
doit se soumettre s’il choisit de se fier aux résultats des ana-
lyses fournis par le vendeur.
Dans ce cas, cing lots consécutifs du méme fabricant
sont soumis a des analyses et trouvés conformes aux spéci-
fications. De plus, des analyses complétes sont effectuées
périodiquement sur chaque cinquiéme lot regu ou sur deux
lots par année, suivant le nombre le plus élevé.
Si un lot quelconque est rejeté, le vendeur doit étre
qualifié de nouveau.
Les conditions de transport et d’entreposage doivent
étre telles qu’elles préviennent toute altération de la teneur,
de la pureté et des caractéristiques physiques des matiéres
premiéres. Afin de démontrer que ces conditions sont obser-
vées, il faut des modes de fonctionnement normalisés et des
dossiers relatifs a l’expédition et a la réception qui contien-
nent:
— le type de conditionnement a utiliser;
— les exigences relatives a |’étiquetage;
— _ le mode de transport;
— _ la fagon de sceller le contenant;
— la vérification requise pour garantir que chaque conte-
nant n’a pas été ouvert et qu’il n’y a pas de contenants
endommagés;
— les preuves que les exigences spéciales relatives a l’ex-
pédition sont observées (e.g. réfrigération).
MANUFACTURING
CONTROL
MANUFACTURING CONTROL
C.02.011. Every person who produces a drug shall have
written procedures, prepared by qualified personnel,
that, if followed, ensure that the drug will meet the
specifications for that drug and each lot or batch of that
drug shall be produced in compliance with those pro-
cedures.
RATIONALE
This Regulation requires that a number of measures be
taken to maintain the integrity of a drug product from the
moment the various relevant raw materials enter the plant to
the time the finished dosage form is released for sale. These
measures seek to eliminate as many sources of error as
possible so that only those drugs which have met established
specifications are distributed.
INTERPRETATION
1. Written procedures are available to ensure that all raw
materials and packaging materials are:
i) identified by a lot number, receiving number or
laboratory control number, and are accounted for by
records;
ii) held in quarantine and so identified until released
by the quality control department;
ili) stored in conditions that will preserve their quality;
iv) stored in locations separated and removed from
immediate manufacturing areas;
Vv) adequately labelled as to identity.
2. Processing operations are covered by master formulae
which are prepared by and subjected to independent
checks by persons having the qualifications described
under Regulation C.02.006 INTERPRETATION 1.
3. Master formulae are written to provide not less than
100% of label claim.
4. Each batch processed is effectively governed by an in-
dividually numbered manufacturing order verified by
qualified personnel (see Regulation C.02.006 INTER-
PRETATION 1) and prepared from the master formula
by such means as to prevent errors in copying or cal-
culation. The manufacturing order is adjusted in the
quantity of an active raw material whenever the assay
CONTROLE DE LA
FABRICATION
CONTROLE DE LA FABRICATION
C.02.011. La personne qui produit une drogue doit possé-
der, par écrit, des méthodes établies par un personnel
compétent qui, si suivies, garantissent que la drogue est
conforme a ses spécifications et que chaque lot ou cha-
que lot de fabrication de cette drogue est produit selon
ces méthodes.
PRINCIPE
Ce Réglement exige qu’un certain nombre de mesures
soient prises pour maintenir |’intégrité d’une drogue 4a partir
du moment ow les diverses matiéres premiéres pertinentes ar-
rivent dans l’usine jusqu’au moment ot la forme posologi-
que finie est libérée pour étre vendue. Ces mesures visent a
éliminer le plus grand nombre de sources d’erreurs possibles
afin que seules les drogues qui répondent aux spécifications
établies soient distribuées.
INTERPRETATION
1. I] doit exister des méthodes écrites pour que toutes les
matiéres premiéres et le matériel de conditionnement
soient:
1) identifiés par un numéro de lot, un numéro de ré-
ception ou un numéro de contréle de laboratoire et
comptabilisés dans les dossiers;
ii) gardés en quarantaine et identifiés comme tel jus-
qu’a ce que le service du contréle de la qualité les li-
bére;
ili) entreposés dans des conditions propres a préserver
leur qualité;
iv) entreposés dans une aire distincte et a |’écart des
aires de fabrication immédiates;
v) &tiquetés de fagon appropriée quant a leur identité.
2. Les opérations de traitement sont assujetties a une for-
mule-type qui doit étre préparée et soumise a des véri-
fications indépendantes par des personnes ayant les qua-
lités et titres décrits a l'article C.02.006 INTERPRE-
TATION 1.
3. Les formules-types sont établies de maniére a fournir
pas moins de 100% de la teneur déclarée sur |'étiquette.
4. Chaque lot de fabrication traité est régi de fagon
efficace par une fiche de fabrication portant son propre
numéro, vérifiée par un personnel qualifié (voir l'article
C.02.006 INTERPRETATION 1) et préparée a partir
de la formule-type de fagon a prévenir les erreurs de
transcription ou de calcul. La fiche de fabrication doit
étre modifiée relativement a la quantité d’une matiére
value of that raw material is found to be less than 97%
of the assay value on which the master formula was
based.
In addition to other requirements, the manufacturing
order specifies the following:
i) the calculated adjustments referred to in item num-
ber 4;
ii) the theoretical yield of the batch at appropriate
stages of the process, the final theoretical yield, and the
deviations allowed;
ili) the quality requirements at appropriate stages of
the process;
iv) the name and reference to the specification for
each raw material.
Written procedures ensure that:
i) all raw materials dispensed for processing are
labelled as to identity and quantity, and where possible,
grouped for each batch;
11) each raw material added to a batch is subjected to
one or more checks for identity and quantity by persons
having the qualifications outlined under Regulation
C.02.006 INTERPRETATION 2;
ili) as it becomes available during the process, the fol-
lowing information is included on or with the manufac-
turing order:
— the actual yield of the batch at appropriate stages
of processing and the actual final yield;
— the actual results of the quality checks performed
at appropriate stage of the process;
— the raw material lot number, receiving number or
laboratory control number;
— confirmation by a person having the qualificatons
outlined under Regulation C.02.006 INTERPRETA-
TION 2 of each ingredient added to a batch;
— the initials of personnel performing each step of
the process;
— the identification of the specific major equipment
used to process the drug;
iv) batches or lots are not combined without approval
of the quality control department;
v) all containers of in-process or bulk drugs are ade-
quately labelled as to identity;
24
premiére active lorsque la valeur obtenue a I’analyse de
cette matiére premiére est inférieure 4 97% de la quan-
tité requise selon la formule-type établie.
Outre les autres exigences, la fiche de fabrication in-
dique:
i) les corrections calculées mentionnées au point nu-
méro 4;
ii) le rendement théorique d’un lot de fabrication aux
étapes appropriées de traitement, le rendement théori-
que final et les écarts permis;
iii) les exigences de qualité aux étapes appropriées du
traitement;
iv) la désignation et le renvoi a la spécification appli-
cable pour chaque matiére premiere.
Les méthodes écrites garantissent que:
i) toutes les matiéres premiéres distribuées pour le
traitement sont étiquetées pour en indiquer |identité et
la quantité et, dans la mesure du possible, groupées
pour chaque lot de fabrication;
ii) chaque matiére premiére ajoutée a un lot de fabri-
cation est vérifiée une ou plusieurs fois pour |’identité
et la quantité, par des personnes ayant les qualités et
titres mentionnés a I’article C.02.006 INTERPRETA-
TION 2;
iii) & mesure qu’ils deviennent disponibles au cours du
traitement, les renseignements suivants doivent étre in-
clus dans les fiches de fabrication ou doivent les ac-
compagner:
— _ le rendement réel d’un lot de fabrication aux
étapes appropriées du traitement, et le rendement réel
final;
— les résultats réels des vérifications de la qualité ef-
fectuées aux étapes appropriées du traitement;
— les numéros de lot, de réception ou de contrdle de
laboratoire de la mati€re premiere;
— la confirmation par une personne ayant les qualités
et titres mentionnés a l’article C.02.006 INTERPRETA-
TION 2, de l’addition de chaque ingrédient au lot de
fabrication;
— les initiales des personnes qui exécutent chaque
étape du traitement;
— J identification de |’équipement spécifique principal
utilisé pour traiter la drogue;
iv) les lots ou les lots de fabrication ne sont pas
combinés sans |’autorisation du service du contrdle de
la qualité;
v) tous les contenants de drogues semi-finies ou en
vrac sont convenablement étiquetés en regard de |’iden-
tité;
vi) all bulk drugs received or processed are accounted
for and held in quarantine until released by the quality
control department;
vii) bulk drugs and in-process drugs are stored and
transported under conditions designated by the quality
control department to preserve their quality and safety;
vill) all measuring devices are regularly checked for
accuracy, and records maintained;
ix) equipment is located so that manufacturing opera-
tions undertaken in a common area are compatible.
Written procedures ensure that printed packaging mate-
rials are:
i) stored in a limited access area;
ii) restricted to designated personnel;
ill) supervised by persons having the qualifications
outlined under Regulation C.02.006 INTERPRETA-
BION 2s
iv) withdrawn against a packaging order;
v) issued and checked by persons having the qual-
ifications outlined under Regulation C.02.006 INTER-
PRETATION 2;
vi) identified in such a way as to be readily distin-
guishable during the packaging operation.
All packaging operations including affixing labels to
containers are performed according to comprehensive
and detailed written operating procedures or specifica-
tions, which shall include the identification of equip-
ment used to package the drug, the adequate separation
of packaging lines packaging different drugs and dis-
posal procedures for unused printed packaging mate-
rials. Packaging orders are individually numbered.
Written instructions also ensure that:
i) the initials of personnel supervising the packaging
operations and withdrawal of bulk drugs are recorded
on the packaging order;
ii) every package of a drug is identified by a lot
number;
iii) all finished products are held in quarantine and so
identified until released by the quality control depart-
ment;
iv) finished products are stored and transported under
conditions specified by the quality control department to
preserve their quality and safety;
Vi) toutes les drogues en vrac recues ou traitées sont
comptabilisées et gardées en quarantaine jusqu’a ce que
le service du contrdéle de la qualité les libére;
vil) les drogues en vrac et semi-finies sont entreposées
et transportées conformément aux conditions prescrites
par le service du contrdéle de la qualité, afin d’en pré-
server la qualité et l’innocuité;
viii) tous les instruments de mesure sont vérifiés régu-
li¢rement afin d’en établir l’exactitude, et les dossiers
correspondants sont tenus;
ix) l’équipement est disposé de facon a ce que les
opérations de fabrication ayant lieu dans une aire
commune soient compatibles.
Les méthodes écrites garantissent que le matériel de
conditionnement imprimé est:
i) entreposé dans une aire a accés restreint;
ii) accessible uniquement au personnel désigné;
ili) surveillé par des personnes ayant les qualités et
titres mentionnés 4 I’article C.02.006 INTERPRETA-
TION 2;
iv) retiré de l’aire a accés restreint sur présentation
d’une fiche de conditionnement;
v) émis et vérifié par des personnes ayant les qualités
et titres mentionnés a l’article C.02.006 INTERPRETA-
TION 2;
vi) identifié de fagon a étre facilement reconnaissable
pendant |’opération de conditionnement.
Toutes les opérations de conditionnement, y compris la
pose des étiquettes sur les contenants sont exécutées
conformément a des spécifications ou a des méthodes
écrites, complétes et détaillées, y compris |’identifica-
tion de |’équipement utilisé pour conditionner la dro-
gue, la séparation convenable des chaines de condition-
nement ou |’on procéde au conditionnement de drogues
différentes, et la fagon de disposer du matériel de
conditionnement imprimé non utilisé. Les fiches de
conditionnement sont numérotées individuellement.
Des instructions écrites garantissent également que:
i) les initiales du personnel qui surveille les opéra-
tions de conditionnement et les quantités de drogues en
vrac sorties de l’entrepét figurent sur la fiche de condi-
tionnement;
ii) chaque contenant d’une drogue est identifié par un
numéro de lot;
iii) tous les produits finis sont gardés en quarantaine et
identifiés comme tels jusqu’a leur libération par le ser-
vice du contréle de la qualité;
iv) les produits finis sont entreposés et transportés
dans les conditions prescrites par le service du contr6le
de la qualité afin d’en préserver la qualité et l’innocuité;
v) used and unused printed packaging materials are
accounted for;
vi) equipment is located so that packaging operations
undertaken in a common area are compatible.
MANUFACTURING CONTROL
C.02.012. Every manufacturer and importer of a drug shall
maintain
(a) a system of control that permits complete and
rapid recall of any lot or batch of the drug that is on
the market;
(b) a program of self-inspection; and
(c) a system designed to ensure that any lot or batch
of the drug produced on premises other than his own is
produced in accordance with the requirements of this
Division.
RATIONALE
The purpose of a recall is to remove from the market a
drug product that represents an undue hazard.
Drugs which have left the premises of a manufacturer
and importer can be found in a variety of locations. Depend-
ing on the severity of the hazard, it may be necessary to re-
call a product to one level or another. Manufacturers and
importers are expected to be able to recall at any level.
This Regulation also requires manufacturers and im-
porters to maintain a program of self inspection. The pur-
pose of the self inspection program is to detect and to cor-
rect any weakness in the quality assurance system of the
company. For drugs produced on premises other than their
own, a system is required to ensure that the requirements of
this Division are met.
INTERPRETATION
1. A recall system is in place which ensures that:
i) any action taken to recall a product suspected or
known to be defective is prompt and in accordance with
a pre-determined plan. The procedures to be followed
are in writing and known to all who may be concerned;
ii) person or persons responsible to initiate and co-
ordinate all recall activities are identified;
il) the recall procedure is capable of being put into
operation at any time, during and outside normal work-
ing hours;
iv) the recall procedure outlines the means of notify-
ing and implementing a recall and of deciding its ex-
tent;
26
v) le matériel de conditionnement imprimé utilisé et
non utilisé fait l'objet d’une comptabilité;
vi) I’équipement est disposé de fagon a ce que les
opérations de conditionnement entreprises dans une aire
commune soient compatibles.
CONTROLE DE LA FABRICATION
C.02.012. Le fabricant et l’importateur d’une drogue doivent
tenir
a) un systéme de contréle qui permet le retrait rapide
et complet de tout lot ou tout lot de fabrication de la
drogue qui se trouve sur le marché;
b) un programme d’auto-inspection; et
c) un systéme visant a garantir que tout lot ou tout lot
de fabrication de la drogue qui est produit dans des lo-
caux autres que les siens, est produit conformément aux
exigences du présent titre.
PRINCIPE
Le retrait a pour but de retirer du marché une drogue
qui représente un risque indu.
Les drogues qui ont quitté les locaux d’un fabricant et
d’un importateur peuvent se retrouver dans une variété d’en-
droits. Selon la gravite du danger, il peut étre nécessaire de
retirer un produit du marché a un niveau ou a un autre. Les
fabricants et les importateurs doivent pouvoir le faire a n’im-
porte quel niveau.
Ce réglement exige aussi que les fabricants et les im-
portateurs aient un programme d’auto-inspection. Le pro-
gramme d’auto-inspection a pour but de déceler et de corri-
ger toute faiblesse du systéme d’assurance de la qualité de la
société. Un systéme doit permettre de vérifier que les dro-
gues produites ailleurs que dans l’usine de cette société sa-
tisfont aux exigences du présent titre.
INTERPRETATION
1. Un systéme de retrait du marché en vigueur assure que:
i) toute mesure prise pour retirer du marché un pro-
duit soupconné d’étre défectueux ou reconnu comme
tel, s’applique sans délai et conformément a un plan
prédéterminé. Les procédures a suivre sont écrites et
connues de tous ceux que cela concerne;
ii) la personne ou les personnes responsables d’entre-
prendre et de coordonner toutes les activités de retrait
du marché sont identifiées;
ili) la procédure de retrait peut étre amorcée n’importe
quand, pendant les heures normales de travail et en de-
hors de ces heures;
iv) la procédure de retrait décrit les moyens 4 utiliser
pour avertir et appliquer un retrait du marché et décider
de sa portée;
v) account is taken of any products in transit and any
samples distributed when the recall is initiated;
vi) the progress and efficacy of a recall is assessed at
intervals;
Vii) provisions are made for the handling and disposi-
tion of recalled drugs;
viii) the Health Protection Branch is notified of the re-
call.
A self inspection program appropriate to the type of op-
erations of the company, in respect to drugs, ensures
compliance with Division 2 of the Food and Drug Reg-
ulations:
1) acomprehensive written procedure is available and
describes the functions of the self-inspection program;
ii) the program of a manufacturer engaged in pro-
cessing a drug from raw material through to the drug in
dosage form addresses itself to all aspects of the opera-
tion. Where manufacturers are engaged only in packag-
ing and/or distributing drugs produced by another
manufacturer, the written program covers only those
aspects of the operations over which the manufacturer
exercises control on his premises;
lili) periodic self-inspections are carried out;
iv) written reports of the findings of the inspection are
prepared. (See C.02.024(1));
Vv) written reports of the corrective action taken are
available.
A system is maintained to demonstrate that any lot or
batch of drug produced on premises other than the
manufacturer’s or importer’s is produced in accordance
with the requirements of Division 2 of the Food and
Drug Regulations.
A manufacturer or importer may determine the
compliance of its suppliers in many ways. The most
suitable is an actual inspection of the supplier and a re-
port of the findings.
Inspections are not always feasible when contract
manufacturers are in remote locations or other coun-
tries. In these cases, alternate methods of assessment
could include receipt of copies of inspection reports
from the health authority responsible for the inspection
of the contract manufacturer, documentation on the
contract manufacturer’s operation, such as Master File
or Import Drug Submission, inspection reports from
corporate multinational self-inspection teams, or some
evidence that the standards of manufacture and control
employed by the contract manufacturer are identical in
each country where the firm operates.
ri |
v) on tient compte de tout produit en transit et de
tout échantillon distribué lorsque le retrait du marché
est amorcé;
vi) le cheminement et l’efficacité d’un retrait du
marché sont évalués a certains intervalles;
vil) des dispositions sont prises quant a la manutention
et a la fagon de disposer des drogues retirées du mar-
ché;
vill) la Direction générale de la protection de la santé
est prévenue du retrait du marché.
Un programme d’auto-inspection adapté au type d’opé-
rations de la société, en ce qui a trait aux drogues, voit
a ce que la société se conforme au titre 2 sur les
Bonnes pratiques de fabrication des Reglements des ali-
ments et drogues:
i) il existe un document écrit détaillant les objectifs
du programme d’auto-inspection;
ii) le programme d’auto-inspection d’un fabricant
traite de tous les aspects des opérations relatives a la fa-
brication d’une drogue depuis les matiéres premiéres
jusqu’a la forme posologique. Dans le cas des fabri-
cants et des importateurs qui se limitent au conditionne-
ment ou a la distribution des drogues produites par un
autre fabricant, le programme ne porte que sur les as-
pects des opérations sur lesquelles ils exercent un
controle dans leurs locaux;
i111) des auto-inspections sont effectuées périodique-
ment;
iv) des rapports écrits portant sur les résultats de |’ins-
pection sont rédigés (voir C.02.024(1));
v) des rapports écrits sur les mesures correctives
prises sont disponibles.
Un systéme est établi pour prouver que tout lot ou tout
lot de fabrication d’une drogue produite dans des lo-
caux autres que ceux du fabricant ou de |’importateur, a
été fabriqué conformément aux exigences de ce titre.
Un fabricant ou un importateur peut vérifier de
plusieurs fagons si ses fournisseurs se conforment a ce
titre. La plus appropriée consiste a effectuer |’inspec-
tion des locaux du fournisseur et a émettre un rapport.
Les inspections ne sont pas toujours possibles lors-
que les fagonniers sont situés dans des régions élot-
gnées ou dans d’autres pays. Dans ces cas, d'autres
méthodes d’évaluation sont possibles, par exemple, la
réception des copies des rapports d’inspection de I’auto-
rité nationale responsable de l’inspection du fagonnier,
de la documentation sur |’opération du fagonnier par
exemple, la formule-type ou la présentation de drogue
importée, les rapports d’inspection des équipes d’auto-
inspection de compagnies multinationales ou encore des
preuves démontrant que les normes de fabrication et de
controle employées par le fagonnier sont identiques
dans tous les pays oll la compagnie opére.
QUALITY CONTROL
DEPARTMENT
QUALITY CONTROL DEPARTMENT
C.02.013.(1) Every manufacturer and importer shall have on
his premises a quality control department that is super-
vised by personnel described in section C.02.006.
(2) The quality control department referred to in sub-
section (1) shall be a distinct organizational unit that
functions and reports to management independently of
any other functional unit, including the manufacturing,
processing, packaging or sales unit.
RATIONALE
Although manufacturing and quality control personnel
share a common goal of assuring that high quality drugs are
produced, their interests may sometimes conflict in the short
run as decisions are made that will affect a company’s out-
put. For this reason, an objective and accountable quality
control process can be achieved most effectively by estab-
lishing an independent quality control department.
The rationale for the requirement that the quality con-
trol department be supervised by qualified personnel is out-
lined under Section C.02.006.
INTERPRETATION
1. A person responsible for making decisions concerning
quality control requirements is on site at the manufac-
turer and importer.
2. The quality control department has true and effective
access to equipment and facilities for inspecting and
testing, having regard to the nature of the products pro-
duced.
QUALITY CONTROL DEPARTMENT
C.02.014.(1) No lot or batch of drug shall be made avail-
able for sale unless the sale of that lot or batch is
approved by the person in charge of the quality control
department.
(2) A drug that is returned to the manufacturer or im-
porter thereof shall not be made available for further
sale unless the sale of that drug is approved by the per-
son in charge of the quality control department.
(3) No lot or batch of raw material or of packaging
material shall be used in the production of a drug, un-
less that material is approved for that use by the person
in charge of the quality control department.
(4) No lot or batch of a drug shall be reprocessed
28
SERVICE DU
CONTROLE DE
LA QUALITE
SERVICE DU CONTROLE DE LA QUALITE
C.02.013(1) Le fabricant et |’importateur d’une drogue doi-
vent avoir sur place un service du contréle de la qualité
placé sous la surveillance du personnel visé a l'article
024006:
(2) Le service du contréle de la qualité visé au para-
graphe (1) doit étre un service organisationnel distinct,
relevant de la direction et fonctionnant indépendamment
des autres services fonctionnels, y compris les services
de fabrication, de traitement, de conditionnement ou
des ventes.
PRINCIPE
Méme si le personnel de la fabrication et celui du
controle de la qualité poursuivent le méme objectif, soit
d’assurer la production de drogues de haute qualité, leurs in-
téréts peuvent parfois entrer temporairement en conflit lors-
que des décisions sont prises qui influeront sur le rendement
d’une société. Pour cette raison, si l’on veut assurer |’ objec-
tivité et l’imputabilité du processus de contrdle de la qualité,
il faut un service indépendant du contrdle de la qualité.
Le principe voulant que le service du contréle de la
qualité soit sous la responsabilité d’un personnel qualifié est
exposé au Réglement C.02.006.
INTERPRETATION
1. Il ya sur place, chez le fabricant et l’importateur, une
personne responsable de prendre les décisions relatives
aux exigences du contréle de la qualité.
2. Le service du contréle de la qualité a véritablement
acces a |’équipement de laboratoire et aux locaux requis
pour procéder a des inspections et des analyses, compte
tenu de la nature des produits fabriqués.
SERVICE DU CONTROLE DE LA QUALITE
C.02.014.(1) Un lot ou un lot de fabrication d’une drogue
ne peut étre mis en vente sans |’approbation du respon-
sable du service du contréle de la qualité.
- (2) Une drogue retournée au fabricant ou a l’importa-
teur ne peut étre remise en vente sans |’approbation du
responsable du service du contréle de la qualité.
(3) Un lot ou un lot de fabrication de matiéres pre-
miéres ou de matériel de conditionnement ne peut étre
utilisé dans la production d’une drogue sans |’approba-
tion du responsable du service du contréle de la qualité.
(4) Un lot ou un lot de fabrication d’une drogue ne
without the approval of the person in charge of the
quality control department.
RATIONALE
The responsibility for the approval of all raw materials,
packaging materials and finished products is vested in the
quality control department. It is very important that adequate
controls be exercised by this department in order to guaran-
tee the quality of the end product.
To maintain this level of quality, it is also important to
examine all returned drugs and to give special attention to
reprocessed drugs.
INTERPRETATION
1. All decisions made by the quality control department
pursuant to Regulation C.02.014 are attested to by the
signature of the head of the quality control department
or an authorized alternate and dated.
2. Raw materials, packaging materials, drugs in dosage
form and returned drugs are effectively quarantined un-
til released by the quality control department.
3. The reprocessing of any lot or batch of drug is
approved by the quality control department. Attention is
given to the stability evaluation of the reprocessed
drug.
QUALITY CONTROL DEPARTMENT
C.02.015.(1) All production and transportation methods and
procedures that may affect the quality of a drug shall be
examined and concurred in by the person in charge of
the quality control department prior to their imple-
mentation.
(2) The person in charge of the control department
shall cause to be investigated every complaint on quali-
ty that is received and cause corrective action to be
taken where necessary.
(3) The person in charge of the quality control depart-
ment shall cause all tests or examinations required pur-
suant to this Division to be performed by a competent
laboratory.
RATIONALE
Production procedures should be examined independent-
ly by the quality control department. Matters such as dos-
age, chemical and physical compatibility should be assessed.
Suitable systems should be provided to investigate ev-
ery complaint on quality that is received. Useful information
can often be obtained from these investigations. Problems of
physical, chemical or biological nature are often identified
when complaints are evaluated by competent personnel.
29
peut €tre traité de nouveau sans |’approbation du res-
ponsable du service du contréle de la qualité.
PRINCIPE
Le service du contrdle de la qualité a la responsabilité
d’approuver toutes les matiéres premiéres, tout le matériel
de conditionnement et tous les produits finis. Il est trés im-
portant que ce service effectue des contréles adéquats de
maniere a garantir la qualité du produit final.
Pour maintenir ce niveau de qualité, il est également
important d’examiner toutes les drogues retournées et d’ac-
corder une attention spéciale aux drogues qui ont fait |’ objet
d’un nouveau traitement.
INTERPRETATION
1. Toutes les décisions prises par le service du contréle de
la qualité conformément au Réglement C.02.014 sont
authentifiées par la signature du chef du service du
contréle de la qualité ou d’une personne autorisée et
sont datées.
2. Les matiéres premiéres, le matériel de conditionnement,
les drogues sous forme posologique et les drogues re-
tournées sont soigneusement gardés en quarantaine jus-
qu’a ce que le service du contrdle de la qualité en auto-
rise le débit.
3. Tout nouveau traitement d’un lot ou d’un lot de fabrica-
tion d’une drogue est approuvé par le service du
contréle de la qualité. Une attention particuliére est ac-
cordée a |’évaluation de la stabilité d’une drogue qui a
été traitée de nouveau.
SERVICE DU CONTROLE DE LA QUALITE
C.02.015.(1) Les méthodes de production et de transport
pouvant affecter la qualité d’une drogue doivent étre
examinées et approuvées par le responsable du service
du contréle de la qualité avant d’étre appliquées.
(2) Le responsable du service du contrdle de la qualité
doit s’assurer que chaque plainte recue au sujet de la
qualité est étudiée et que les mesures correctives néces-
Saires sont prises.
(3) Le responsable du service du contrdle de la qualité
doit s’assurer que les analyses et les examens exigés
dans le présent titre sont effectués par un laboratoire
compétent.
PRINCIPE
Les méthodes de production doivent étre examinées in-
dépendamment par le service du contréle de la qualité. Des
questions comme la posologie, la compatibilité chimique et
physique doivent étre évaluées.
Des mécanismes adéquats doivent étre établis pour pro-
céder 4 une enquéte sur toute plainte recue relative a la qua-
lité d’une drogue. Ces enquétes peuvent fournir des rensei-
gnements utiles. Lorsque les plaintes sont évaluées par du
personnel compétent, des problémes de nature physique, chi-
mique ou biologique sont souvent décelés.
This Regulation requires that all raw materials, packag-
ing materials and finished products tests be carried out by a
competent laboratory thus providing an assurance that test
results are genuine and accurate.
INTERPRETATION
1. All decisions made by the quality control department
pursuant to Regulation C.02.015 are attested to by the
signature of the head of the quality control department
or an authorized alternate and dated.
2. The tests are performed by a competent laboratory:
i) laboratory facilities are designed, equipped and
maintained to suit the testing and approval (or rejection)
of raw. materials, packaging materials and drugs;
ii) the individual in charge of the laboratory is an ex-
perienced university graduate holding a degree in a sci-
ence related to the work being carried out and, has
some practical experience in his responsibility area or
reports to a person having these qualifications (see Reg-
ulation C.02.006 INTERPRETATION 1);
ili) laboratory staff are sufficient in number and are
qualified to carry out the work they undertake;
iv) equipment is serviced and calibrated (when
appropriate) at suitable intervals and records are kept;
v) suitable arrangements are made for protecting
sensitive apparatus (e.g. against humidity, temperature,
vibration).
30
Ce réglement exige que toutes les analyses pratiquées
sur les matiéres premiéres et les produits finis soient effec-
tuées par un laboratoire compétent afin d’obtenir l’assurance
que les résultats sont authentiques et exacts.
INTERPRETATION
1. Toutes les décisions prises par le service du contrdle de
la qualité conformément au Réglement C.02.015 sont
authentifiées par la signature d’ attestation du chef du
service du contrdle de la qualité ou d’une autre per-
sonne autorisée et sont datées.
2. Les analyses sont effectuées par un laboratoire compé-
tent:
1) les laboratoires sont congus, équipés et entretenus
pour répondre aux besoins de |’analyse et de |’approba-
tion (ou du rejet) des matiéres premiéres, du matériel
de conditionnement et des drogues;
ii) la personne responsable du laboratoire est un di-
plomé universitaire expérimenté, détenteur d’un di-
plome dans une science reliée au travail effectué et pos-
sédant une expérience pratique dans le domaine de sa
responsabilité ou qui reléve d’une personne ayant ces
qualités et titres (voir l’article C.02.006 INTERPRETA-
TION 1);
ili) le personnel du laboratoire est en nombre suffisant
et qualifié pour effectuer le travail qu’il entreprend;
iv) les appareils sont réparés et étalonnés (s’il y a lieu)
a des intervalles convenables et les dossiers correspon-
dants sont conservés;
v) des dispositions appropriées sont prises pour pro-
téger les appareils sensibles (par exemple contre |’humi-
dité, la température, les vibrations).
PACKAGING MATERIAL
TESTING
PACKAGING MATERIAL TESTING
C.02.016.(1) Each lot or batch of packaging material shall,
prior to its use in the packaging of a drug, be examined
or tested against the specifications for that packaging
material.
(2) No lot or batch of packaging material shall be used
in the packaging of a drug unless the lot or batch of
packaging material complies with the specifications for
that packaging material.
(3) The specifications referred to in subsections (1)
and (2) shall
(a) be in writing;
(b) be acceptable to the Director who shall take into
account the specifications contained in any publication
mentioned in Schedule B to the Act; and
(c) be approved by the person in charge of the quality
control department.
RATIONALE
Packaging materials are required to be tested or ex-
amined prior to their use in a packaging operation to ensure
that materials of acceptable quality are used in the packaging
of drugs.
Unless conditions outlined in Regulation C.02.017 are
met, packaging materials must be examined or tested after
receipt on the premises of the person who packages the
drug, according to procedures analogous to those applying to
raw materials.
INTERPRETATION
1. Where applicable, specifications are of pharmacopoeial
or equivalent status.
2. The adequacy of test or examination methods not of
pharmacopoeial or equivalent status is established and
documented.
PACKAGING MATERIAL TESTING
C.02.017.(1) The examination or testing referred to in sec-
tion C.02.016 shall be performed on a sample taken
(a) after receipt of each lot or batch of packaging
material on the premises of the person who packages a
drug; or
ANALYSE DU MATERIEL
DE CONDITIONNEMENT
ANALYSE DU MATERIEL DE CONDITIONNEMENT
C.02.016.(1) Un lot ou un lot de fabrication de matériel de
conditionnement doit, avant d’étre utilisé pour le condi-
tionnement d’une drogue, faire |’objet d’examens ou
d’analyses en fonction des spécifications établies pour
ce matériel.
(2) Un lot ou un lot de fabrication de matériel de
conditionnement ne peut étre utilisé pour le condition-
nement d’une drogue que s’il est conforme aux spéci-
fications établies pour ce matériel.
(3) Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2)
doivent
a)” etre’ par echt:
b) étre jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra
compte des spécifications prévues dans les publications
visées a l’annexe B de la Loi; et
c) €tre approuvées par le responsable du service du
contréle de la qualité.
PRINCIPE
Le matériel de conditionnement doit faire l’objet d’exa-
mens ou d’analyses avant d’étre utilisé au cours d’une opé-
ration de conditionnement afin de s’assurer que du matériel
de qualité acceptable est utilisé pour le conditionnement des
drogues.
A moins que les conditions décrites au Réglement
C.02.017 soient remplies, le matériel de conditionnement
doit étre examiné ou analysé dés sa réception dans les lo-
caux de la personne qui conditionne la drogue, conformé-
ment a des méthodes analogues 4 celles qui s’appliquent aux
matiéres premieres.
INTERPRETATION
1. Sil y a lieu, les spécifications sont tirées d’une phar-
macopée ou |’équivalent.
2. La justesse des analyses ou des méthodes d’examen
autres que celles d’une pharmacopée ou son équivalent
est établie et documentée.
ANALYSE DU MATERIEL DE CONDITIONNEMENT
C.02.017.(1) Les examens ou les analyses visés a l'article
C.02.016 doivent étre effectués sur un échantillon pré-
levé
a) apres la réception de chaque lot ou chaque lot de
fabrication de matériel de conditionnement dans les lo-
caux de la personne qui conditionne une drogue, ou
(b) subject to subsection (2), before receipt of each lot
or batch of packaging material on the premises of the
person who packages a drug, if
(i) that person
(A) has evidence satisfactory to the Director to
demonstrate that packaging materials sold to him by the
vendor of that lot or batch of packaging material are
consistently manufactured in accordance with and con-
sistently comply with the specifications for those pack-
aging materials, and
(B) undertakes periodic complete confirmatory
examination or testing with a frequency satisfactory to
the Director,
(ii) the packaging material has not been transported or
stored under conditions that may affect its compliance
with the specifications for that packaging material.
(2) After a lot or batch of packaging material is re-
ceived on the premises of the person who packages a
drug,
(a) the lot or batch of the packaging material shall be
examined or tested for identity; and
(b) the labels shall be examined or tested in order to
ensure that they comply with the specifications for
those labels.
RATIONALE
See Regulation C.02.010
INTERPRETATION
The testing or examination is performed on a sample
taken after the receipt on the premises of the person who
packages the drug. Packaging operations also include affix-
ing labels to containers.
Note: For verifications other than identity testing or examin-
ing, Regulation C.02.017(1)(b) outlines conditions to be met
if the person who packages the drug chooses to rely on test
or examination results provided by the vendor.
In this case, five consecutive lots from the same manu-
facturer are tested or examined and found to comply with
the specifications. Furthermore, periodic complete testing or
examination is performed on every fifth lot received or two
lots a year whichever is greater.
If any lot is rejected, the vendor must be requalified.
32
b) sous réserve du paragraphe (2), avant la réception
de chaque lot ou chaque lot de fabrication de matériel
de conditionnement dans les locaux de la personne qui
conditionne une drogue:
i) si cette personne
(A) prouve, a la satisfaction du Directeur, que
le matériel de conditionnement qui lui a été vendu par
le vendeur du lot ou du lot de fabrication est fabriqué
d’une facon constante selon les spécifications établies
pour ce matériel et qu’il s’y conforme de maniére
constante, et
(B) effectue des examens ou des analyses de
vérification complets 4 une fréquence satisfaisant le Di-
recteur, et
ii) si le matériel de conditionnement n’a pas été trans-
porté ni entreposé dans des conditions pouvant modifier
sa conformité aux spécifications établies 4 son égard.
(2) Sur réception d’un lot ou d’un lot de fabrication de
matériel de conditionnement dans les locaux de la per-
sonne qui conditionne la drogue,
a) le lot ou le lot de fabrication du matériel de condi-
tionnement doit étre soumis 4 un examen ou a une ana-
lyse d’identité; et
b) les étiquettes doivent étre examinées ou analysées
pour assurer leur conformité aux spécifications établies
a leur égard.
PRINCIPE
Voir le Réglement C.02.010
INTERPRETATION
L’analyse ou l’examen est effectué sur un échantillon
prélevé dés la réception du matériel de conditionnement dans
les locaux de la personne qui conditionne la drogue. Les
opérations de conditionnement comprennent également |’ap-
position des étiquettes sur les contenants.
Nota: Pour les vérifications autres que l’analyse ou l’examen
d’identité, le Réglement C.02.017(1)(b) décrit les conditions
a remplir si la personne qui conditionne la drogue décide de
se fier aux résultats d’analyse ou d’examen fournis par le
vendeur.
Dans ce cas, cing lots consécutifs du méme fabricant
sont soumis a des analyses ou examinés et trouvés
conformes aux spécifications. De plus, des essais complets
sont effectués périodiquement sur chaque cinquiéme lot regu
ou sur deux lots au cours d’une année, suivant le nombre le
plus élevé.
Si un lot est rejeté, le vendeur doit étre qualifié de nou-
veau.
Conditions of transportation and storage should also be
such that they prevent alterations of the characteristics of the
packaging material. In order to demonstrate that these condi-
tions have been met, standard operating procedures and
records are available and contain:
— the type of packaging to be employed;
— labelling requirements;
— mode of transportation;
— seal of package;
— verification required to ensure that the package has
not been tampered with and that there are no damaged
containers.
Ww
Ww
Les conditions de transport et d’entreposage devraient
étre telles qu’elles préviennent toute altération des caractéris-
tiques du matériel de conditionnement. Afin de démontrer la
conformité a ces conditions, des modes opératoires norma-
lisés et des dossiers sont disponibles et indiquent:
— le type de conditionnement 4 utiliser;
— les exigences relatives a ]’étiquetage;
— les conditions de transport;
— la fagon de sceller le contenant;
— la vérification requise pour s’assurer que les conte-
nants n’ont pas été ouverts et qu’il n’y a pas de conte-
nants endommagés.
FINISHED PRODUCT
TESTING
FINISHED PRODUCT TESTING
C.02.018.(1) Each lot or batch of a drug shall, prior to its
availability for sale, be tested against the specifications
for that drug.
(2) No lot or batch of a drug shall be available for
sale unless it complies with the specifications for that
drug.
(3) The specifications referred to in subsections (1)
and (2) shall
(a) be in writing;
(b) be approved by the person in charge of the quality
control department; and
(c) comply with the Act and these Regulations.
RATIONALE
Because of the limitations of sampling methodology,
finished product tests complement the controls employed
during the manufacturing process. It is at this stage that
drugs are either accepted or rejected. For these reasons, it is
the responsibility of each manufacturer to use adequate spe-
cifications and test methods that will ensure that each drug
sold is safe and meets the standard under which it is repre-
sented.
INTERPRETATION
1. The written specification contains a description of the
drug in dosage form which includes all properties and
qualities including identity, purity and potency that are
relevant to the manufacture and use of the drug,
together with tolerances, a description of all tests or
analyses used to determine those properties and qual-
ities, in sufficient detail to permit performance by qual-
ified personnel and the name or identification mark that
will be employed for each distinct product throughout
the processing operation.
2. Specifications are of pharmacopoeial or equivalent
Status.
3. Where a recognized compendium (Schedule B, Food
and Drugs Act) contains a specification for microbial
content, that requirement is included.
4. The accuracy and precision of test methods not of phar-
macopoeial or equivalent status are established and
documented.
34
ANALYSE DU PRODUIT
FINI
ANALYSE DU PRODUIT FINI
C.02.018.(1) Un lot ou un lot de fabrication d’une drogue
doit, avant sa mise en vente, étre analysé en fonction
des spécifications établies pour cette drogue.
(2) Un lot ou un lot de fabrication d’une drogue ne
peut étre mis en vente que s’il est conforme aux spéci-
fications établies pour cette drogue.
(3) Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2)
doivent
a) étre par écrit;
b) étre approuvées par le responsable du service du
controle de la qualité; et
c) €tre conformes a la Loi et au présent Reglement.
PRINCIPE
A cause des limites de la méthode d’échantillonnage,
l’analyse du produit fini est complémentaire aux contrdles
employés au cours du processus de fabrication. C’est a ce
stade que les produits sont acceptés ou rejetés. Pour ces rai-
sons, il incombe a chaque fabricant d’utiliser des spécifica-
tions et des méthodes adéquates d’analyse qui garantiront
que chaque drogue vendue est sire et satisfait a la norme
sous laquelle elle est représentée.
INTERPRETATION
1. La spécification écrite contient une description de la
drogue sous forme posologique qui donne toutes les
propriétés et qualités, y compris l’identité, la pureté et
la teneur, pertinentes a la fabrication et a l'utilisation de
la drogue ainsi que les niveaux de tolérance, une des-
cription de toutes les analyses ou épreuves utilisées
pour déterminer ces propriétés et qualités, d’une fagon
suffisamment détaillée pour en permettre |’exécution par
du personnel qualifié ainsi que le nom ou la marque
d’identification qui sera employé pour chaque produit
distinct au cours de l’opération de traitement.
2. Les spécifications sont tirées d’une pharmacopée ou
- /équivalent.
3. Lorsqu’une pharmacopée reconnue (Annexe B — Loi
des aliments et drogues) contient une spécification rela-
tive a la teneur microbienne, cette exigence est incluse.
4. L’exactitude et !a précision des méthodes d’analyse qui
ne proviennent pas d’une pharmacopée ou |’équivalent
sont établies et documentées.
FINISHED PRODUCT TESTING
C.02.019.(1) The testing referred to in section C.02.018
shall be performed on a sample taken
(a) after receipt of each lot or batch of the drug on the
premises in Canada of the manufacturer or importer of
the drug; or
(b) subject to subsection (2), before receipt of each lot
or batch of the drug on the premises described in para-
graph (a), if
(i) the manufacturer or importer
(A) has evidence satisfactory to the Director to
demonstrate that drugs sold to him by the vendor of
that lot or batch of the drug are consistently manufac-
tured in accordance with and consistently comply with
the specifications for those drugs, and
(B) undertakes periodic complete confirmatory
testing with a frequency satisfactory to the Director,
and
(ii) the drug has not been transported or stored under
conditions that may affect its compliance with the spe-
cifications for that drug.
(2) After a lot or batch of a drug is received on the
premises in Canada of the manufacturer or importer of
the drug, the lot or batch of the drug shall be tested for
identity, and that identity shall be confirmed after the
lot or batch is packaged.
RATIONALE
Regulation C.02.019(1)(b) outlines requirements that
must be met if the testing is done before receipt on the
premises of the manufacturer (see A.01.010(g)) or importer
(see C.02.002) of the drug.
Positive identification of each incoming lot or batch in
a shipment of a drug is also required to ensure that no drug
is sold unless its identity has been confirmed on a sample
taken after receipt on the premises of the manufacturer or
importer.
INTERPRETATION
Testing is performed on a sample taken after receipt on
the premises of the manufacturer (see A.01.010(g)) or im-
porter (see C.02.001) of the drug.
Note: For tests other than identity tests, Regulation
C.02.019(1)(b) outlines conditions to be met, should the
manufacturer or importer choose to rely on test results pro-
vided by the vendor.
35
ANALYSE DES PRODUITS FINIS
C.02.019.(1) Les analyses visées a l’article C.02.018 doi-
vent €tre effectuées sur un échantillon prélevé
a) aprés la réception au Canada de chaque lot ou cha-
que lot de fabrication de la drogue dans les locaux du
fabricant ou de |’importateur de la drogue; ou
b) sous réserve du paragraphe (2), avant la réception
de chaque lot ou chaque lot de fabrication de la drogue
dans les locaux visés a |’alinéa a),
i) si le fabricant ou |’importateur
(A) prouve, a la satisfaction du Directeur, que
la drogue qui lui a été vendue par le vendeur du lot ou
du lot de fabrication a été fabriquée d’une fagon
constante selon les spécifications établies pour cette
drogue et qu’elle s’y conforme de maniére constante, et
(B) effectue des analyses de vérification
completes a une fréquence satisfaisant le Directeur, et
ii) si la drogue n’a pas été transportée ni entreposée
dans des conditions pouvant modifier sa conformité aux
spécifications établies a son égard.
(2) Chaque lot ou chaque lot de fabrication d’une dro-
gue recu au Canada dans les locaux du fabricant ou de
l’importateur doit étre soumis a une analyse d’identité,
celle-ci devant étre confirmée aprés le conditionnement
du lot ou du lot de fabrication.
PRINCIPE
Le Réglement C.02.019(1)(b) décrit les exigences a
rencontrer si les analyses sont effectuées avant que les pro-
duits finis n’arrivent dans les locaux du fabricant (voir
A.01.010(g)) ou de l’importateur (voir C.02.002) de la
drogue.
L’ identification positive de chaque lot ou de chaque lot
de fabrication regu faisant partie d’une expédition d’une dro-
gue est aussi requise pour s’assurer qu’aucune drogue ne soit
vendue avant que son identité n’ait été confirmée sur un
échantillon prélevé lors de sa réception dans les locaux du
fabricant ou de |’importateur.
INTERPRETATION
Les analyses sont effectuées sur un échantillon préleveé
aprés réception de la drogue dans les locaux du fabricant
(voir A.01.010(g)) ou de l’importateur (voir C.02.001) de
ladite drogue.
Nota: Pour les analyses autres que les analyses d’identité, le
Réglement C.02.019(1)(b) décrit les conditions a remplir si
le fabricant ou |’importateur décide de se fier aux résultats
d’analyse fournis par le vendeur.
In this case, five consecutive lots from the same manu-
facturer are tested and found to comply with the specifica-
tions. Furthermore, periodic complete testing is performed
on every fifth lot received or two lots a year, whichever is
greater.
If any lot is rejected, the vendor must be requalified.
Conditions of transportation and storage should also be
such that they prevent alterations to the potency, purity and
physical characteristics of the drug. In order to demonstrate
that these conditions have been met, standard operating pro-
cedures and records for shipping and receiving are available
and contain:
— the type of packaging to be employed;
— labelling requirements;
— mode of transportation;
— _ sealing precautions;
— verifications required to ensure that the package
has not been tampered with and that there are no dam-
aged containers;
— evidence that shipping requirements have been met
(e.g. refrigeration).
36
Dans ce cas, cing lots consécutifs du méme fabricant
sont soumis a des analyses et trouvés conformes aux spéci-
fications. De plus, des analyses complétes sont effectuées
périodiquement sur chaque cinquiéme lot regu ou sur deux
lots au cours d’une année, suivant le nombre le plus élevé.
Si un lot est rejeté, le vendeur doit étre qualifié de
nouveau.
Les conditions de transport et d’entreposage devraient
étre telles qu’elles préviennent toute altération de la teneur,
de la pureté et des caractéristiques physiques de la drogue.
Afin de démontrer la conformité a ces conditions, des modes
opératoires normalisés et des dossiers sur |’expédition et la
réception sont disponibles et indiquent:
— le type de conditionnement a utiliser;
— les exigences relatives a |’étiquetage;
— les conditions de transport;
— la facon de sceller le contenant;
— les vérifications requises pour s’assurer que les
contenants n’ont pas été ouverts et qu’il n’y a pas de
contenants endommagés;
— la preuve que les exigences relatives a l’expédition
ont été respectées (par exemple, la réfrigération).
RECORDS DOSSIERS
RECORDS DOSSIERS
C.02.020.(1) Every manufacturer and importer shall main- C.02.020.(1) Le fabricant et l’importateur doivent conserver
tain on his premises in Canada for each drug sold
(a) master production documents for the drug;
(b) evidence that each lot or batch of the drug has
been produced in accordance with the procedures de-
scribed in the master production documents;
(c) evidence that the conditions under which the drug
was produced are in compliance with the requirements
of this Divison;
(d) evidence establishing the period of time during
which the drug in the container in which it is sold will
meet the specifications for that drug; and
(e) adequate evidence of the testing referred to in sec-
tion C.02.018.
(2) Every manufacturer and importer shall make avail-
able on request the results of testing performed on raw
materials and packaging materials for each lot or batch
of a drug sold.
(3) Every person who compounds a raw material into
dosage form shall maintain on his premises
(a) the written specifications for the raw material; and
(b) adequate evidence of the testing of the raw mate-
rials referred to in section C.02.009.
(4) Every person who packages a drug shall maintain
on his premises
(a) the written specifications for the packaging mate-
rial; and
(b) adequate evidence of the packaging material ex-
amination or testing referred to in section C.02.016.
C.02.021.(1) Subject to subsection (2), all records and evi-
dence required to be kept or maintained under this Di-
vision on the production of a drug shall be retained
(a) for a period of at least one year after the expiration
date on the label of the drug; or
37
dans leurs locaux au Canada, pour chaque drogue
vendue
a) les documents-types de production;
b) une preuve attestant que chaque lot ou chaque lot
de fabrication de la drogue a été produit conformément
aux méthodes énoncées dans les documents-types de
production;
c) une preuve attestant que les conditions dans les-
quelles la drogue a été produite sont conformes aux exi-
gences du présent Titre;
d) une preuve attestant la durée pendant laquelle la
drogue, placée dans le contenant dans lequel elle est
vendue, demeurera conforme aux spécifications établies
a son égard, et
e) une preuve satisfaisante des analyses visées a |’ar-
ticle C.02.018.
(2) Le fabricant et l’importateur doivent fournir, sur
demande, les résultats des analyses des matiéres pre-
miéres et du matériel de conditionnement effectuées
pour chaque lot ou chaque lot de fabrication d’une dro-
gue vendue.
(3) La personne qui transforme les matiéres premieres
en forme posologique doit conserver dans ses locaux
a) les spécifications écrites de ces matiéres premieres;
et
b) une preuve satisfaisante des analyses des matieres
premiéres visées a l’article C.02.009.
(4) La personne qui conditionne une drogue doit
conserver dans ses locaux
a) les spécifications écrites du matériel de condition-
nement; et
b) une preuve satisfaisante des examens ou analyses
visés a l’article C.02.016.
C.02.021.(1) Sous réserve du paragraphe (2), tous les dos-
siers a tenir et preuves a conserver aux termes du pré-
sent titre, qui portent sur la production d’une drogue,
doivent étre conservés
a) pendant au moins un an apres la date limite d’utili-
sation indiquée sur |’étiquette de la drogue, ou
(b) if there is no expiration date on the label, for a
period of at least three years after the last date of sale
of the drug.
(2) All records and evidence required to be kept or
maintained under this Division on the testing of raw
materials and packaging materials shall be retained for
a period of at least five years after the materials were
last used in the production of a drug.
C.02.022. Records of the distribution of each lot or batch of
a drug that enable the manufacturer and importer of the
drug to recall any lot or batch of the drug from the
market shall be retained
(a) for a period of at least one year after the expiration
date of the lot or batch of the drug; or
(b) if there is no expiration date, for a period of at
least three years after the last date of sale of the lot or
batch of the drug.
C.02.023.(1) Where a complaint respecting the quality of a
drug is received, a record of the complaint and of the
investigation of the complaint shall be retained by the
manufacturer or importer of the drug
(a) for a period of at least one year after the expiration
date of the lot or batch of the drug; or
(b) if there is no expiration date, for a period of at
least three years after the last date of sale of the lot or
batch of the drug.
(2) Where any information respecting the quality or
hazards of a drug is received, a record of the informa-
tion shall be retained by the manufacturer or importer
of the drug
(a) for a period of at least one year after the expiraton
date of the lot or batch of the drug; or
(b) if there is no expiration date, for a period of at
least three years after the last date of sale of the lot or
batch of the drug.
C.02.024.(1) Every manufacturer and importer shall
(a) maintain records of the results of the self-
inspection program required by section C.02.012 and of
any action taken in connection with that program; and
(b) retain those records for a period of at least three
years.
(2) Every person who produces a drug shall
(a) maintain records on the operation of the sanitation
program required to be implemented under section
C.02.007, and
(b) retain those records for a period of at least three
years.
38
b) a défaut d’une date limite d’utilisation sur
l’étiquette, pendant au moins trois ans aprés la date de
la derniére vente de la drogue.
(2) Tous les dossiers a tenir et preuves a conserver
aux termes du présent titre, qui portent sur |’analyse
des matiéres premieres et du matériel de conditionne-
ment, doivent étre conservés pendant au moins cing ans
aprés que les matiéres premiéres ou le matériel de
conditionnement ont été utilisés pour la derniére fois
dans la production d’une drogue.
C.02.022. Les dossiers sur la distribution de chaque lot ou
chaque lot de fabrication d’une drogue visant a per-
mettre au fabricant et a l’importateur de la drogue de
retirer du marché un lot ou un lot de fabrication donné
doivent étre conservés
a) pendant au moins un an aprés la date limite d’utili-
sation du lot ou du lot de fabrication de la drogue; ou
b) a défaut d’une date limite d’utilisation, pendant au
moins trois ans aprés la date de la derniére vente du lot
ou du lot de fabrication de la drogue.
C.02.023.(1) Sur réception d’une plainte sur la qualité d’une
drogue, le fabricant ou |’importateur de la drogue doit
ouvrir un dossier sur la plainte et les enquétes menées a
cet égard et conserver ce dossier
a) pendant au moins un an apres la date limite d’utili-
sation du lot ou du lot de fabrication de la drogue; ou
b) a défaut d’une date limite d’utilisation, pendant au
moins trois ans aprés la date de la derniére vente du lot
ou du lot de fabrication de la drogue.
(2) Sur réception de renseignements sur la qualité ou
les dangers d’une drogue, le fabricant ou |’importateur
de la drogue doit ouvrir un dossier a ce sujet et conser-
ver ce dossier
a) pendant au moins un an apres la date limite d’utili-
sation du lot ou du lot de fabrication de la drogue; ou
b) a défaut d’une date limite d’utilisation, pendant au
moins trois ans aprés la date de la derniére vente du lot
ou du lot de fabrication de la drogue.
C.02.024.(1) Le fabricant et l’importateur doivent
a) tenir des dossiers sur les résultats du programme
d’auto-inspection exigé a l’article C.02.012 et les me-
sures prises relativement a ce programme; et
b) conserver ces dossiers pendant au moins trois ans.
(2) La personne qui produit une drogue doit
a) tenir des dossiers sur l’application du programme
d’hygiéne exigé a l’article C.02.007, et
b) conserver ces dossiers pendant au moins trois ans.
RATIONALE
Several sections of the GMP Division require that tests
be conducted and that the production of drugs be carried out
according to written procedures.
Evidence that drugs have been produced under pre-
scribed conditions can be maintained only after developing
adequate records.
The information and evidence required to be maintained
by these regulations will enable the Health Protection
Branch to assess the compliance of drugs sold in Canada
with the GMP Division. They should provide assurance that
import drugs are produced in a like manner to those pro-
duced in Canada.
INTERPRETATION
1. The following documents must be maintained by the
manufacturer (see: A.01.010(g)) and importer (see:
C.02.022) of a drug:
1) master production documents (see glossary of
terms);
11) evidence that each lot or batch of the drug has
been produced in accordance with the procedure de-
scribed in the master production documents;
— this includes manufacturing orders, packaging
orders and test results for raw materials, packaging
materials and drug in dosage form. However, when the
drug is compounded or packaged outside the premises
of the manufacturer or importer, test results for raw
materials and packaging materials need only be made
available on request.
iii) evidence that the conditions under which the drug
was produced are in compliance with the requirements
of this Division;
— this includes records generated under Regulation
C07,D12(¢):
iv) stability program and tests results;
— this includes analytical methods, and data leading
to the establishment of the period of time during which
each drug in the package in which it is sold complies
with its specifications.
— it also includes data generated as part of the con-
tinuing stability program (see C.02.028).
2. The following documents must be maintained by the
manufacturer (see: A.01.010(g)) and importer (see
C.02.002) of a drug as they relate to the operations in
Canada:
39
PRINCIPE
Plusieurs articles des Réglements sur les Bonnes prati-
ques de fabrication stipulent que des analyses doivent étre
effectuées et que la production de drogues doit se faire selon
des méthodes écrites.
La preuve que les drogues ont été produites en confor-
mité avec les exigences requises ne peut se faire que si des
dossiers adéquats ont été préparés a cet effet.
Les renseignements et les preuves qui doivent étre
conservés aux termes de ces réglements permettront a la Di-
rection générale de la protection de la santé d’établir si les
drogues vendues au Canada sont conformes aux Réglements
sur les BPF. Ils devraient fournir |’assurance que les drogues
importées sont produites de fagon semblable a celles qui
sont fabriquées au Canada.
INTERPRETATION
1. Les documents suivants doivent étre tenus par le fabri-
cant (voir A.01.010(g)) et l’importateur (voir C.02.002)
d’une drogue:
1) les documents-types de production (voir le glos-
saire);
ii) la preuve attestant que chaque lot ou chaque lot de
fabrication de la drogue a été produit conformément a
la méthode décrite dans les documents-types de pro-
duction;
— cette preuve comprend les fiches de fabrication, les
fiches de conditionnement et les résultats d’analyses des
matiéres premiéres, du matériel de conditionnement et
de la drogue sous forme posologique. Cependant, lors-
que la drogue est fabriquée ou conditionnée dans des
locaux autres que ceux du fabricant ou de |’importateur,
il suffit que les résultats d’analyses des matiéres pre-
miéres et du matériel de conditionnement soient fournis
sur demande.
iii) la preuve attestant que les conditions dans les-
quelles la drogue a été produite sont conformes aux exi-
gences énoncées sous le présent titre;
— cette preuve comprend les dossiers préparés dans
le cadre du Réglement C.02.012(c).
iv) le programme de stabilité et les résultats d’analy-
Ses;
— ces documents comprennent les méthodes d’ana-
lyse et les données qui permettent d’établir la durée
pendant laquelle chaque drogue placée dans son condi-
tionnement commercial demeure conforme aux spéci-
fications;
— y compris les données produites dans le cadre du
programme permanent de stabilité (voir C.02.028).
2. Les documents suivants doivent étre tenus par le fabri-
cant (voir A.01.010(g)) et l’importateur (voir C.02.002)
d’une drogue en regard des opérations effectuées au Ca-
nada:
i) distribution records of each lot including samples.
The last date of sale referred to in C.02.022(b) refers to
sale by the manufacturer or importer (the latest date
prevailing);
ii) records of complaints relating to quality and of
subsequent investigations of complaints;
ili) records concerning any information received re-
specting the quality or hazards of a drug;
— this includes letters from regulatory agencies and
users, and description of any action taken following re-
ceipt of such information. It should include information
on toxicity, dosage, contraindications, adverse reac-
tions, symptoms and treatment of overdoses, warnings,
and other related matters.
iv) records of the results of the self-inspection pro-
gram and action taken;
v) records on the operation of the sanitation program.
The following documents must be maintained by the
person who compounds raw materials into dosage form:
i) the written specifications for the raw materials;
11) the results of the raw material testing;
ili) the sources of the raw materials supplied.
The foliowing documents must be maintained by the
person who packages a drug:
i) the written specifications for the packaging mate-
rials;
ii) the results of the packaging material examinations
or testing; ;
ill) the sources of the packaging materials supplied.
40
1) les dossiers de distribution de chaque lot, y
compris les échantillons. La date de la vente de la dro-
gue mentionnée 4 I’alinéa C.02.022(b) est la date de la
derniére vente effectuée par le fabricant ou par |’impor-
tateur (la derniére date prévalant);
ii) les dossiers sur les plaintes relatives a la qualité
des drogues et sur les enquétes subséquentes menées a
cet égard;
iii) les dossiers portant sur tout renseignement recu
ayant trait a la qualité d’une drogue ou les risques
qu’elle présente;
— ces documents comprennent les lettres des orga-
nismes de réglementation et des usagers ainsi qu’une
description de toute mesure prise a la suite de la récep-
tion de cette information. Ces documents devraient in-
clure aussi des renseignements sur la toxicité, la poso-
logie, les contre-indications, les réactions indésirables,
les symptomes et le traitement d’un surdosage, les
mises en garde et autres questions du genre.
iv) les dossiers sur les résultats du programme d’auto-
inspection et sur les mesures prises;
v) les dossiers sur |’application du programme d’hy-
giéne.
Les documents suivants doivent étre tenus par la per-
sonne qui transforme les matiéres premiéres en forme
posologique:
i) les spécifications écrites de ces matiéres premiéres;
ii) les résultats d’analyses des matiéres premiéres;
ili) les sources des matiéres premiéres fournies.
Les documents suivants doivent étre tenus par la per-
sonne qui conditionne
i) les spécifications écrites du matériel de condition-
nement;
ii) les résultats des examens du matériel de condition-
nement;
iii) les sources du matériel de conditionnement fourni.
SAMPLES
SAMPLES
C.02.025.(1) A sample of each lot or batch of a packaged
drug shall be retained in Canada by the manufacturer or
importer of the drug
(a) for a period of at least one year after the expiration
date of the lot or batch of the drug; or
(b) if there is no expiration date, for a period of at
least three years after the last date of sale of the lot or
batch of the drug.
(2) A sample of each lot or batch of raw material used
in the production of a drug shall be retained by the per-
son who compounds the raw material into dosage form
for a period of at least two years after the lot or batch
of raw material is last used in the production of the
drug.
C.02.026. The samples referred to in section C.02.025 shall
be in an amount that is sufficient to determine whether
the drug or raw material complies with the specifica-
tions for the drug or raw material.
RATIONALE
These requirements help assure that responsible officials
at the manufacturing or importing establishments and Reg-
ulatory Agencies have ready access to those samples essen-
tial for re-examination in the event of possible complaint.
INTERPRETATION
A sample of each lot or batch of a packaged drug is
retained in Canada by the manufacturer or importer of the
drug:
1) the sample is retained in its trade package or in a
container of similar material and construction;
ii) the sample is stored under conditions indicated on
the label.
Note: In determining the size of sample to be maintained,
one should keep in mind that the Health Protection Branch
needs at least enough of the material to carry out tests to
determine whether the drug or the raw material complies
with its specifications. The manufacturer may wish to test
the material in the event of a complaint, hence the sample
should be at least double the amount necessary to complete
all required tests.
4]
ECHANTILLONS
ECHANTILLONS
C.02.025.(1) Le fabricant ou l’importateur d’une drogue doit
conserver au Canada un échantillon de chaque lot ou de
chaque lot de fabrication de la drogue conditionnée
a) pendant au moins un an apres la date limite d’utili-
sation du lot ou du lot de fabrication de la drogue; ou
b) a défaut d’une date limite d’utilisation, pendant au
moins trois ans apres la date de la derniére vente du lot
ou du lot de fabrication de la drogue.
(2) La personne qui transforme les matiéres premieres
en forme posologique doit conserver un échantillon de
chaque lot ou chaque lot de fabrication de ces matiéres
utilisées pour la production d’une drogue, pendant au
moins deux ans aprés la derniére date d’utilisation de ce
lot ou ce lot de fabrication pour la production de la
drogue.
C.02.026. Les échantillons visés a article C.02.025 doivent
étre en quantité suffisante pour permettre de déterminer
si la drogue ou les matiéres premiéres sont conformes a
leurs spécifications respectives.
PRINCIPE
Ces exigences contribuent a garantir que les autorités
responsables de |’établissement de fabrication ou d’importa-
tion et les organismes de réglementation auront, en cas de
plainte, facilement accés aux échantillons nécessaires au
réexamen des produits.
INTERPRETATION
Un échantillon de chaque lot ou de chaque lot de fabri-
cation d’une drogue conditionnée est conservé au Canada
par le fabricant ou |’importateur d’une drogue:
i) |’échantillon est conservé dans son conditionne-
ment commercial ou dans un contenant de nature et de
construction similaires;
ii) 1’échantillon est entreposé dans les conditions indi-
quées sur |’étiquette.
Nota: Pour déterminer la taille de l’échantillon a conserver,
il faut se rappeler que la Direction générale de la protection
de la santé a besoin d’une quantité suffisante de produit pour
pouvoir effectuer les analyses servant a déterminer si la dro-
gue ou les matiéres premiéres sont conformes a leurs spéci-
fications. En cas de plainte, le fabricant peut désirer effec-
tuer des analyses; conséquemment, |’échantillon devrait re-
présenter au moins le double de la quantité nécessaire pour
effectuer toutes les analyses requises.
This requirement is not considered to be applicable to
the number of units normally required for sterility and
pyrogen testing as well as to water and other solvents.
The last date of sale referred to in C.02.025(1)(b) refers
to sale by the manufacturer or importer (the latest date pre-
vailing).
42
Cette exigence ne s’applique pas au nombre normale-
ment requis pour l’analyse de stérilité et l’essai des pyro-
genes, ni a l’eau et aux autres solvants.
La date de la vente mentionnée a |’alinéa
C.02.025(1)(b) est la date de la derniére vente effectuée par
le fabricant ou par l’importateur (la derniére date prévalant).
STABILITY
STABILITY
C.02.027. Every manufacturer and importer shall establish
the period of time during which each drug in the pack-
age in which it is sold will comply with the specifica-
tions.
C.02.028. Every manufacturer and importer shall monitor,
by means of a continuing program, the stability of the
drug in the package in which it is sold.
RATIONALE
The purpose of the stability program is to ascertain the
normal shelf-life of the products, i.e. to determine how long
the products can be expected to remain within specifications
under recommended storage conditions. Each packaged dos-
age form must be covered by a sufficient amount of data to
support its asserted shelf-life in its trade package. The in-
formation provided by the stability program only remains
valid as long as the source and the standard of the raw mate-
rials, the manufacturing process and equipment, the standard
for the drug and its packaging components remain constant.
Any significant change in any of these factors should lead to
a review of the stability studies.
INTERPRETATION
1. The stability of the drug is determined prior to market-
ing and prior to adoption of significant changes in for-
mulation, manufacturing procedures or packaging mate-
rials that may affect the shelf-life of the drug:
i) accelerated data is considered as preliminary in-
formation only and unless the drug requires special
storage conditions, it is supported by room temperatures
studies;
li) the studies are carried out on the drug, in each
package type in which it is sold in Canada;
iil) at least two lots are sampled for the development
of shelf-life data;
iv) the shelf-life is established from the date of manu-
facture;
STABILITE
STABILITE
C.02.027. Le fabricant et l’importateur d’une drogue doivent
déterminer la période durant laquelle la drogue, placée
dans l’emballage dans lequel elle est vendue, demeurera
conforme a ses spécifications.
C.02.028. Le fabricant et l’importateur d’une drogue doivent
surveiller, dans le cadre d’un programme permanent, la
stabilité de la drogue dans l’emballage dans lequel elle
est vendue.
PRINCIPE
Le programme de stabilité a pour but de s’assurer de la
durée de conservation normale des produits, c’est-a-dire de
déterminer durant combien de temps les produits peuvent
continuer a rencontrer les spécifications dans les conditions
d’entreposage recommandées. Pour chaque forme posologi-
que conditionnée, il faut disposer de données suffisantes sur
la durée de conservation déclarée pour le produit dans son
conditionnement. L’information fournie par le programme de
stabilité ne demeure valable qu’aussi longtemps que la
source et la norme des matiéres premieres, le procédé de fa-
brication et |’équipement, la norme de la drogue et les
composantes de son conditionnement demeurent constants.
Tout changement important de l’un de ces facteurs entraine
une revue des études de stabilité.
INTERPRETATION
1. La stabilité de la drogue est déterminée avant sa
commercialisation et avant |’adoption de changements
importants relatifs 4 la formule, aux procédés de fabri-
cation ou au matériel de conditionnement qui peuvent
affecter la durée de conservation de la drogue:
i) les données sur les études accélérées de stabilité ne
sont considérées que comme des renseignements préli-
minaires et, 4 moins que la drogue ne requiére des
conditions d’entreposage spéciales, ces données soni
appuyées par des études effectuées a la température de
la piéce;
ii) les études de stabilité de la drogue sont effectuées
pour chaque type de conditionnement dans lequel elle
est vendue au Canada;
iii) au moins deux lots sont échantillonnés pour I’ ob-
tention de données sur la durée de conservation;
iv) la durée de conservation est fixée a partir de la
date de fabrication;
v) stability data for at least one strength of the drug
are available (provided the ratio active/inactive ingre-
dient does not vary in different strengths of the drug);
vi) for drugs that are to be reconstituted, stability data
are available on the reconstituted drugs;
vil) methods of stability evaluation are sufficiently spe-
cific to detect breakdown products and to distinguish
between degraded and undegraded materials.
2. A continuing program of stability determination under
recommended storage conditions is developed and im-
plemented for each drug marketed. The program in-
cludes:
i) the complete description of the drug involved in
the study;
ii) the complete testing parameters and methods de-
scribing all tests for potency, purity and physical char-
acteristics and documented evidence that these tests are
stability indicating;
ili) provision for the inclusion of a sufficient number
of lots;
iv) the testing schedule for each drug;
Vv) provision for special storage conditions;
vi) provision for adequate sample retention;
vii) a summary of all the data generated, including the
evaluation and the conclusions of the study.
NOTE: TEST REQUIREMENTS
The chart shown on the following page is intended as a
directional guide for selecting the parameters which should
be checked in the stability program. It should be emphasized
that each product has to be examined on its own merits and
that some of these tests may not be required, while others
not included in the chart should be added. In other words, it
is not always necessary to follow all of the tests listed in the
specifications for that drug while in some cases tests not in-
cluded have to be added to the stability program. For ex-
ample:
a) inclusion of a sterility test in the stability study of
a sterile formulation may not be necessary if the herme-
tic properties of the container-closure system have been
proven;
b) the shelf-life of multi-dose sterile products shall
also be based on determining the presence of an effec-
tive level of the preservative.
44
v) il existe des données de stabilité sur au moins une
concentration de la drogue (pourvu que le rapport des
ingrédients actifs/ingrédients inactifs ne varie pas dans
les différentes concentrations de la drogue);
vi) pour les drogues devant étre reconstituées, il faut
disposer de données de stabilité sur les drogues recons-
tituées;
vil) les méthodes d’évaluation de la stabilité doivent
étre suffisamment spécifiques pour déceler les produits
de dégradation et pour distinguer les substances dégra-
dées des substances non dégradées.
2. Un programme permanent de détermination de la stabi-
lité dans les conditions d’entreposage recommandées est
établi et appliqué pour chaque drogue commercialisée.
I] comprend:
i) la description complete de la drogue étudiée;
ii) analyse complete relative aux différents para-
meétres et les méthodes décrivant toutes les analyses re-
latives a la teneur, a la pureté et aux caractéristiques
physiques ainsi que des preuves documentées selon les-
quelles ces analyses indiquent la stabilité;
iii) les dispositions relatives a |’inclusion d’un nombre
suffisant de lots;
iv) le calendrier d’analyses pour chaque drogue;
v) les dispositions relatives aux conditions spéciales
d’entreposage;
vi) les dispositions relatives a la retenue d’une quan-
tité adéquate d’échantillons;
vii) un résumé de toutes les données produites, y
compris |’évaluation et les conclusions de |’étude.
NOTA: EXIGENCES RELATIVES AUX ANALYSES
Le tableau de la page suivante peut servir de guide pour le
choix des parametres a vérifier dans le cadre du programme
de stabilité. Il faut souligner que chaque produit doit €tre
examiné séparément et que certains des essais ne sont peut-
€tre pas nécessaires alors que d’autres non inclus dans ce ta-
bleau devraient peut-étre y étre ajoutés. En d’autres termes,
il n’est pas toujours essentiel de suivre tous les essais énu-
mérés dans les spécifications des produits finis alors que
dans certains cas, il faut ajouter des essais non inclus au ta-
bleau. Par exemple:
a) inclusion d’une analyse de stérilité dans |’étude
de stabilité d’une drogue stérile peut ne pas étre néces-
saire si |"herméticité du systeme de fermeture du conte-
nant a été prouvée;
b) la durée de conservation des produits stériles en
flacons multi-doses doit aussi étre fondée sur la déter-
mination de la présence d’un niveau efficace d’agent de
conservation.
STABILITY
(Chart to be used as a guide only)
DOSAGE LIQUIDS
FORM & OINTMENTS SUPPOSI-
CRITERIA TABLETS CAPSULES GELS & CREAMS POWDERS = INJECTABLES TORIES AEROSOLS
Assay All Active Ingredients or “Elements”
POTENCY Plus: Com- Plus: Preservatives
plete Testing Anti-oxidants, and
Data On Re- Bacteriostats if Effec-
constituted tiveness Not Checked
Forms Under Purity Section
Containers: (1) Appearance of Inner Walls and Cap Interiors Colour (2) Integrity of Seals, (3) Appearance and Adhesion of Label
PHYSICAL
CHARAC- -Disintegration -Disintegration -Odour -Odour -Odour -Clarity -Melting Point -Net Weight
TERISTIS- -Odour -Dissolution -Taste -Texture -Texture -Particulate -Homogeneity -Delivery
TICS -Hardness or -Condition of - Viscosity -pH -Clarity of Matter Weight
Friability Shells -Specific -Homogeneity Solution -pH -Delivery
-Dissolution Gravity -Precipitation -Homogeneity -Precipitation Pressure
-pH of Ingredients -pH of of Ingredients -pH
-Clarity Solution -Optical Rotation -Delivery
-Precipitation Effectiveness
of Ingredients Multiple Dose Vials (eg: Spray
-Non- Product Integrity Pattern and
Homogeneity After Initial Use Droplet Size)
of Suspensions
MICROBIAL TESTS
DEGRADATION PRODUCTS
PURITY -Containers: (1) Migration of Drug Into Plastic, (2) Migration of Plasticizers into Drug (3) Corrosion
-Moisture -Moisture -Sterility for -Sterility for -Moisture -Sterility
Content Content Ophthalmics Ophthalmics Content
-Particulate -Particulate
Matter for Matter for
Ophthalmics Ophthalmics
45
STABILITE
(Tableau 4 utiliser comme guide seulement)
CRITERES
FORME LIQUIDES POMMADES
POSO- ET ET PREPARATIONS
LOGIQUE COMPRIMES CAPSULES GELS CREMES POUDRES INJECTABLES SUPPOSI- AEROSOLS
TOIRES
Soumettre a des essais tous les ingrédients actifs ou “éléments”
TENEUR Plus: les don- Plus: les agents de
(ACTIVITE) nées completes conservation, les anti-
des essais sur oxydants et les agents
les formes bactériostatiques, si
posologiques leur efficacité n’a pas
reconstituées été vérifiée dans la sec-
tion sur la pureté
Contenants: (1) apparence des parois internes et couleur de |’intérieur du bouchon (2) intégrité du sceau d’étanchéité
(3) apparence et adhérence de |’étiquette.
CARACTE-
RISTIQUES
PHYSIQUES- -Désagrégation -Désagrégation -Odeur -Odeur -Odeur -Clarté -Point de -Poids net
-Odeur -Dissolution -Goit -Texture -Texture -Matiére fusion -Poids d’ap-
-Dureté, ou -Condition des —_- Viscosité -pH -Clarté de particulaire -Homogénéité plication
Friabilité capsules -Gravité -Homogénéité la solution -pH -Pression
-Dissolution (vides) spécifique -Précipitation -Homogénéité -Précipitation d’application
-pH des ingrédients -pH de la des ingrédients -pH
-Clarté solution -Rotation -Efficacité
-Précipitation optique d’application
des ingré- Intégrité du produit (par exemple,
dients (flacons multi-doses) type de vapo-
-Non- apres son usage initial risation et
homogénéité taille des
des suspensions gouttelettes)
ESSAIS MICROBIENS
PRODUITS DE DEGRADATION
PURETE -Contenants: (1) migration de la drogue dans le plastique (2) migration des plastifiants dans la drogue
(3) corrosion
-Humidité -Humidité -Stérilité des -Stérilité des -Humidité -Stérilité
produits produits
ophtalmiques ophtalmiques
-Matiére -Matiére parti-
particulaire culaire dans
dans les pro- les produits
duits ophtal- ophtalmiques
miques
46
STERILE PRODUCTS
STERILE PRODUCTS
C.02.029. In addition to the other requirements of this Divi-
sion, a drug that is intended to be sterile shall be pro-
duced
(a) in separate and enclosed areas;
(b) under the supervision of personnel trained in mi-
crobiology; and
(c) by a method scientifically proven to ensure ste-
rility.
RATIONALE
Sterile products, particularly injectables, are a critical
class of drugs; therefore it is extremely important to apply
stringent standards of manufacture.
INTERPRETATION
The Health Protection Branch recognizes that terminal
steam sterilization, when practicable, is at present consi-
dered the method of choice to ensure sterility.
In this Section,
— Aseptic area means:
a Grade A or B area (see Annex) within a clean area
intended to protect sterile products manufactured within
the area from any secondary microbial contamination.
— Clean area means:
a room or suite of rooms with defined environmental
control of particulate and microbial contamination, con-
structed and used in such a way as to reduce the intro-
duction, generation and retention of contaminants with-
in the area. The different degrees of environmental con-
trol are defined in the Annex following this Section.
1. Premises
i) Drugs to be rendered sterile are compounded (mixed) in
a clean area;
ii) all parenterals and other sterile drugs not subject to ter-
minal sterilization are filled in an aseptic area. Non-
parenteral sterile drugs subject to terminal sterilization
may be filled in a clean area;
47
PRODUITS STERILES
PRODUITS STERILES
C.02.029. Une drogue devant étre stérile doit, outre les exi-
gences énoncées dans le présent titre, étre produite
a) dans des locaux distincts et clos;
b) sous la surveillance d’un personnel ayant recu une
formation en microbiologie, et
c) selon une méthode scientifiquement reconnue pour
en assurer la stérilité.
PRINCIPE
Les produits stériles, surtout les préparations injec-
tables, constituent une catégorie de drogues critiques; il est
donc extrémement important d’observer a leur sujet des
normes rigides de fabrication.
INTERPRETATION
La Direction générale de la protection de la santé re-
connait que la stérilisation 4 la vapeur, en phase terminale,
lorsqu’elle est possible, est présentement la méthode de
choix pour assurer la stérilité.
Dans cette section,
— Aire aseptique signifie:
une aire de catégorie A ou B (voir le Tableau en an-
nexe) située a |’intérieur d’une aire propre et destinée a
protéger les produits stériles qui y sont fabriqués contre
toute contamination microbienne secondaire.
— Aire propre signifie:
un local ou une suite de locaux faisant l’objet d’un
controle environnemental défini en regard de la conta-
mination par les microorganismes et les matiéres parti-
culaires, construit et utilisé de maniére a réduire | ’intro-
duction, l’apparition et la conservation de contaminants.
Les différents niveaux de controle environnemental sont
définis dans le Tableau en annexe.
1. Locaux
i) Les drogues a stériliser sont fabriquées (mélangées)
dans une aire propre;
ii) tous les produits d’administration parentérale et autres
drogues stériles qui ne font pas |’objet d’une steérilisa-
tion en phase terminale sont remplis dans une aire asep-
tique. Les drogues stériles d’administration non parenté-
rale soumises a une stérilisation en phase terminale peu-
vent étre remplies dans une aire propre;
iil)
iv)
Vv)
vi)
Vil)
Vill)
1X)
x)
xi)
iii)
drugs to be labelled as sterile and which are not sub-
jected to sterilization procedures are processed in an
aseptic area;
to prevent the shedding or accumulation of dust and
other particulate matter, ceilings, floors and walls in the
aseptic area and floors and walls in the clean area have
smooth impervious surfaces which permit the repeated
application of cleaning and disinfecting agents;
to reduce the accumulation of dust and to facilitate
cleaning, there is a minimum of projecting ledges or
shelves and electrical and mechanical equipment. Cov-
ings are desirable where walls meet floors or ceilings.
Pipes and ducts are installed so that they do not create
uncleanable recesses and are sealed into the walls
through which they pass;
the air for clean and aseptic areas is supplied through
filters of suitable efficiency. Laminar flow systems are
equipped to alert personnel when the flow of air falls
outside predetermined limits. Clean and aseptic areas
are under positive pressure and are equipped with a
warning system that alerts personnel when the pressure
falls outside predetermined limits;
access to the aseptic areas is through air locks. Except
for emergencies, these are arranged so that only one
side or door may be opened at one time;
sliding doors which create surfaces that cannot be
cleaned are not acceptable;
where required, sinks and drains are designed, located
and maintained so as to minimize risks of microbial
contamination;
hand-washing facilities are provided in changing rooms;
live or attenuated vaccines are processed in areas sepa-
rated from other sterile filling operations;
unrelated operations are not carried out in the clean and
aseptic areas.
Equipment
Equipment is easily cleaned and sterilized (or disin-
fected);
equipment is designed and installed in a manner that
minimizes the flow of personnel, including maintenance
personnel;
recording apparatuses are accurately calibrated upon
commissioning and thereafter checked regularly;
48
iii) les drogues qui doivent étre étiquetées comme étant sté-
riles et qui ne sont pas soumises a des procédés de steé-
rilisation sont traitées dans une aire aseptique;
iv) pour prévenir le dégagement ou |’accumulation de
poussiére et d’autres matiéres particulaires, les pla-
fonds, murs et planchers de l’aire propre présentent des
surfaces lisses imperméables qui permettent |’utilisation
répétée d’agents de nettoyage et de désinfection;
v) pour réduire l’accumulation de poussiére et faciliter le
nettoyage, les piéces contiennent un minimum de re-
bords ou de tablettes en saillie et de pieces électriques
et mécaniques. Des moulures sont souhaitables aux
jonctions mur-plancher ou mur-plafond. Les tuyaux et
conduites sont installés de fagon a ne pas créer de re-
coins impossibles a nettoyer et sont scellés dans les
murs qu’ils traversent;
l’air contenu dans les aires propres et aseptiques passe a
travers des filtres d’une efficacité adéquate. Les sys-
temes de circulation d’air laminaire avertissent le per-
sonnel lorsque le débit d’air tombe a |’extérieur des li-
mites prédéterminées. Les aires propres et aseptiques
présentent une pression positive et sont munies d’un
systeme d’avertissement qui prévient le personnel lors-
que la pression tombe a |’extérieur des limites prédéter-
minées;
Vi)
vii) l’accés aux aires aseptiques se fait par l’entremise de
sas. Sauf pour les cas d’urgence les sas sont concus de
facon a ce qu’un seul cété ou une seule porte a la fois
puisse s’ouvrir;
viii) les portes coulissantes qui présentent des surfaces im-
possibles a nettoyer sont inacceptables;
ix) lorsque leur présence est nécessaire, les lavabos et les
égouts sont concus, placés et entretenus de fagon a mi-
nimiser les risques de contamination microbienne;
x) les vestiaires sont munis d’installations qui permettent
de se laver les mains;
les vaccins vivants ou atténués sont fabriqués dans des
aires séparées des autres opérations de remplissage sté-
rile;
xi)
les opérations étrangéres aux produits stériles ne sont
pas effectuées dans les aires propres et aseptiques.
2. Equipement
i) L’équipement est facile a nettoyer et a stériliser (ou a
désinfecter);
l’équipement est congu et disposé de fagon a minimiser
la circulation du personnel, dont le personnel d’entre-
tien;
ill) les appareils d’enregistrement sont calibrés avec préci-
sion dés qu’on commence 4 les utiliser et vérifiés régu-
li¢rement par la suite;
iv)
i)
ii)
ili)
iv)
il)
iil)
planned maintenance and verification of performance
are carried out on sterilizers and air filtration systems.
iV)
Personnel 3.
In addition to the requirements outlined under 1)
C.02.006, the personnel responsible for the manufac-
ture and testing of sterile products have had training in
microbiology;
a high standard of personal hygiene is essential. il)
Periodic health checks are desirable;
staff receive relevant training and are instructed to re-
port to their supervisor any condition which may affect
the product;
in the case of sterile products the assessment referred to
in Regulation C.02.006 INTERPRETATION 1.ii) is a
medical assessment;
before working in the clean area, all personnel scrub
with liquid soap and dress with clean outer garments,
including coverings for the head and feet;
111)
immediately before entering the aseptic areas, all per-
sonnel scrub with germicidal liquid soap and dress with
outer garments, rubber or plastic gloves, face mask,
and coverings for the head and feet, all of which have
been subjected to effective sterilizing procedures.
Sanitation ae
— In aseptic areas thorough cleaning and disinfection
of the floors, walls, ceilings and equipment in accor-
dance with a written program is performed daily or
prior to a different drug being compounded or filled. In
clean areas thorough cleaning, including disinfection
when required, of the floors, walls, ceilings and equip-
ment in accordance with a written program is per-
formed daily or prior to a different drug being com-
pounded or filled. The efficacy of the procedures is
routinely confirmed.
Manufacturing Control os
Inspection and control procedures are conducted outside i)
the clean or aseptic area whenever feasible;
articles are sterilized and passed into the aseptic areas il)
by the use of double-ended sterilisers sealed into the
wall or by an equivalent method;
written standards for the quality of the air, including il)
microbiological and particulate matter counts in the
clean and aseptic areas, are available. Tests for micro-
49
les stérilisateurs et les systémes de filtration de I’ air
font l'objet d’un entretien déterminé a l’avance; leur
rendement est vérifié.
Personnel
En plus des exigences décrites en C.02.006, le person-
nel responsable de la fabrication et de |’analyse des
produits stériles a une formation en microbiologie;
il est essentiel que le personnel maintienne un niveau
élevé d’hygiéne et il est souhaitable qu’il se soumette a
des examens médicaux périodiques;
les employés regoivent une formation pertinente et ap-
prennent a signaler a leur surveillant toute affection sus-
ceptible d’affecter le produit;
dans le cas des produits stériles, |’€valuation mention-
née a l'article C.02.006 INTERPRETATION 1.ii) est
une évaluation médicale;
avant de travailler dans |’aire propre, tout le personnel
se brosse avec un savon liquide et revét des vétements
de dessus propres, y compris un couvre-chef et des
couvre-chaussures;
immédiatement avant de pénétrer dans les aires asepti-
ques, tout le personnel se brosse avec un savon liquide
germicide et revét des vétements de dessus, des gants
de caoutchouc ou de plastique, un masque, un couvre-
chef et des couvre-chaussures, tous ces articles devant
avoir été soumis a des procédés efficaces de stérilisa-
tion.
Hygiéne
— Dans les aires aseptiques, le nettoyage a fond et la
désinfection des planchers, des murs, des plafonds et de
l’équipement, suivant un programme écrit, ont lieu tous
les jours ou avant qu’une drogue différente soit prépa-
rée ou remplie. Dans les aires propres, un nettoyage a
fond, y compris la désinfection au besoin, des plan-
chers, des murs, des plafonds et de |’équipement, sui-
vant un programme écrit, a lieu tous les jours ou avant
qu’une drogue différente soit préparée ou remplie.
L’efficacité des procédures est confirmée de fagon sys-
tématique.
Controle de la fabrication
Les méthodes d’inspection et de contrdle sont menées a
l’extérieur de |’aire propre ou aseptique toutes les fois
que c’est possible;
les articles sont stérilisés et introduits dans les aires
aseptiques par l’entremise de stérilisateurs a double
accés scellés dans le mur ou au moyen d’une méthode
équivalente;
il existe des normes écrites sur la qualité de l’air y
compris les numérations microbiennes et de la mati¢re
particulaire dans les aires propres et aseptiques. Les
iv)
V1)
Vil)
Vill
x1)
—
biological counts are performed at least once during
each day that aseptic filling and compounding opera-
tions are carried out and at appropriate intervals in
areas where other compounding and filling take place;
documented evidence is available, establishing the
validity of each sterilization process;
iv)
a written standard designed to test the efficiency of the
overall aseptic filling operation is maintained. This
standard includes a requirement to perform normal
filling operations with sterile thioglycollate medium or
other means suitable for dry-powder fills. The frequen-
cy of such aseptic test fills may vary with the volume
of production but shall not be less than once in each
three-month period and include the filling of a number
of containers sufficient to reveal the contamination risk
(minimum of 3000 units filled over a minimal period of
one hour). The contamination rate should not exceed
0.2%;
Vv)
every filled and sealed final container and contents of a
parenteral drug shall be inspected individually for
physical defects and where possible for particulate con-
tamination;
V1)
filled ampules are subjected to a leaker test; Vil)
water used in the preparation of parenteral drugs is
tested for pyrogens, unless the drug in dosage form is
so tested using a minimum of 10 mL/kg;
to prevent microbiological contamination and growth ix)
the time lapse between the preparation of the water for
injection and/or other solvents and the sterilization of
the drug is reduced to a minimum and in the case of
parenteral drugs does not exceed 24 hours unless suit-
able precautions are taken;
water used for the final rinsing of container components
used for parenteral drugs is tested for pyrogens unless
such components are depyrogenated subsequently;
records are available indicating that the requirements
for each sterilization cycle have been met.
x1)
50
épreuves de numération microbienne ont lieu au moins
une fois par jour tous les jours ot! des opérations de fa-
brication ou de remplissage aseptiques ont lieu et a des
intervalles appropriés dans les aires ot d’autres opéra-
tions de fabrication ou de remplissage sont effectuées;
il existe des preuves documentées qui établissent la va-
lidité de chaque processus de stérilisation;
le fabricant doit disposer d’une norme écrite congue
pour vérifier l’efficacité des opérations aseptiques glo-
bales de remplissage. Cette norme exige, entre autres,
l’exécution des opérations normales de remplissage a
aide de thioglycollate stérile ou a l’aide d’un autre
produit approprié dans le cas de poudres. La fréquence
de tels remplissages peut varier suivant le volume de la
production mais elle doit avoir lieu au moins une fois
tous les trois mois et comprendre le remplissage d’un
nombre de contenants suffisamment élevé pour révéler
le risque de contamination (au moins 3000 unités rem-
plies sur une période minimale d’une heure). Le taux
de contamination ne devrait pas étre supérieur a 0.2%;
chaque contenant final d’une drogue parentérale, rempli
et scellé, doit étre inspecté séparément en méme temps
que son contenu afin de relever tout défaut physique et
lorsque c’est possible toute présence de contamination
particulaire;
les ampoules remplies sont soumises a une épreuve
d’étanchéité;
viii) l'eau utilisée pour la préparation des drogues d’adminis-
tration parentérale est soumise a des analyses visant a
déterminer si elle contient des pyrogénes, a moins que
la drogue elle-méme sous forme posologique soit sous
mise a cette analyse a l’aide d’un échantillon minimal
de 10 mL/kg;
pour prévenir la contamination et la croissance micro-
bienne, |’intervalle qui s’écoule entre la préparation de
l’eau ou d’autres solvants entrant dans les préparations
injectables et la stérilisation de la drogue est réduit a un
minimum et ne dépasse pas 24 heures, dans le cas des
drogues d’administration parentérale, 4 moins que |’on
prenne des précautions adéquates;
l'eau utilisée pour le ringage final des diverses compo-
santes des contenants utilisés pour les drogues d’admi-
nistration parentérale est soumise a des analyses visant
a déterminer si elle contient des pyrogénes a moins que
les composantes en question ne soient débarrassées sub-
séquemment des pyrogénes qui pourraient s’y trouver;
il existe des dossiers démontrant que les exigences rela-
tives a chaque cycle de stérilisation ont été observées.
ANNEX
CLEAN AREAS FOR MANUFACTURE OF STERILE PRODUCTS!
Max permitted number of
Final Filter particles per m* equal to Max permitted Nearest Equivalent
Grade Efficiency Air or above * No. of viable Standard Classification
(as determined Changes organisms
by BS3928)? per Hour 0,54.m Sum per m? *4 US Fed. BS VDI
Std. 209B* 5295° 2083,P17
A
Unidirec- 997997 flow of 3 500 0 less than | 100 l —
tional air 0.3m/s (ver-
flow work tical)
station or
0.45m/s
(horiz.)
B
997995 5-20 3500 0 5 100 l 3
c
99°95 5-20 350,000 2,000 100 10,000 2 5
D
95.0 5-20 3,500,000 20,000 500 100,000 3 6
1) Pharmaceutical Inspection Convention.
2) BS 39 28: Method for Sodium Flame Test for Air Filters, British Standards Institution, London, 1969.
3) This condition should be achieved throughout the Clean Room when unmanned and recovered within a short “clean up” period after personnel have left.
These conditions should be optimized having regard to the nature of the product being processed.
4) Mean values obtained by air sampling methods.
5) US Federal Standards 209B.
6) BS 5295: Environmental Cleanliness in Enclosed Spaces, British Standards Institution, London, 1976.
7) Verein Deutscher Ingenieure 2083, P1.
ANNEXE
AIRES PROPRES SERVANT A LA FABRICATION DES PRODUITS STERILES'
Nombre max. permis de
Efficacité du particules par m°* égal ou Nombre max. Classification de la norme
Catégorie filtre final Changements supérieur ° a: permis de micro- équivalente la plus proche
(déterminée d’air/h organismes
par BS3928)” 0,5.m 54m viables par US Fed. BS VDI
m? *4 Std. 209B* 5295° 2083, Pi’
A
Poste de 99,997 Circulation de 3 500 0 moins que | 100 | =
travail a 0.3m/s
circulation (verticale)
d’air unidirec- ou
tionnelle 0.45m/s
(horiz.)
B
Oe) Os, 5-20 3500 0 5 100 I 3
(E
99795 5-20 350 000 2 000 100 10 000 D 5)
D
95,0 5-20 3 500 000 20 000 500 100 000 3 6
1) | Pharmaceutical Inspection Convention.
2) BS 39 28: Method for Sodium Flame Test for Air Filters, British Standards Institution, London, 1969.
3) Cette condition devrait régner partout dans |’aire propre lorsqu’aucune personne ne s’y trouve et que la bréve période de nettoyage a lieu aprés le départ du
personnel. Cette condition devrait étre optimisée eu égard a la nature du produit traité.
4) Valeurs moyennes obtenues au moyen des méthodes d’échantillonnage d’air.
5) | US Federal Standards 209B.
6) BS 5295: Environmental Cleanliness in Enclosed Spaces, British Standards Institution, London, 1976.
7) Verein Deutscher Ingenieure 2083, P1.
52
Canada
Live Music Archive
Librivox Free Audio
Metropolitan Museum
Cleveland Museum of Art
Internet Arcade
Console Living Room
Books to Borrow
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